Первым неселективным антагонистом рецепторов ангиотензина II был препарат пептидной природы - саралазин, не нашедший широкого клинического применения ввиду быстрого распада в организме и внутривенного способа введения. К настоящему времени созданы непептидные антагонисты рецепторов ангиотензина II.
По химическому строению антагонисты рецепторов ангиотензина II относят к трём группам:
бифениловые производные тетразола (лозартан, кандесартан, ирбесартан);
небифениловые производные тетразола (телмисартан);
небифениловые нететразолы (эпросартан);
негетероциклические производные (валсартан).
Некоторые антагонисты рецепторов ангиотензина II фармакологически активны (телмисартан, ирбесартан, эпросартан); другие представляют собой пролекарства, например лозартан и кандесартан (табл. 21-34).
Таблица 21-34. Классификация антагонистов рецепторов ангиотензина II
Препараты | Химическая группа | Фармакологическая активность (метаболит) | Характер связи с рецептором | Аффинность к рецепторам ангиотензина II |
Лозартан Валсартан Ирбесартан Кандесартан Телмисартан Эпросартан | Бифенилтетразол Бифенилтетразол Бифенилтетразол Бифенилтетразол Небифенилтетразол Небифенилнететразол | Пролекарство (Е3174) + Пролекарство (CV11974) + - - | Неконкурентная Неконкурентная Неконкурентная Неконкурентная Неконкурентная Конкурентная | 1,9 (3,7) 2,4 1,2 0,7 (7,4) 1,2 1,5 |
Антагонисты рецепторов ангиотензина II отличает бульшая селективность к АТ1-рецепторам, чем к АТ2-рецепторам (показатель селективности составляет 10000-30000:1).
Фармакология антагонистов рецепторов ангиотензина II различна по силе связывания с рецепторами (аффинности) и характеру связи (конкурентная или неконкурентная). Первый антагонист рецепторов ангиотензина II лозартан обладает наиболее слабой аффинностью к АТ1-рецепторам, но его активный метаболит (E3174) в 10 раз сильнее лозартана. В связи с этим лозартан стали рассматривать как пролекарство, активность которого связана с метаболизацией в E3174. Новые антагонисты рецепторов ангиотензина II отличаются большей аффинностью (см. табл. 21-34) и более выраженным клиническим эффектом. По силе аффиннитета к АТ1-рецепторам препараты расположены следующим образом: кандесартан > ирбесартан > лозартан = валсартан = телмисартан. Различия в силе связывания с рецепторами влияют и на прочность связи, характеризующуюся продолжительностью связывания с рецепторами ангиотензина (t1/2) и длительностью эффекта. Сравнительные характеристики силы и продолжительности связи с АТ1рецепторами представлены в табл. 21-35.