Патогенез ФСГС не до конца понятен.
Основную роль в развитии болезни отводят повреждению подоцитов (при электронной микроскопии выявляют сглаживание ножковых отростков и другие признаки структурной дезорганизации щелевидной диафрагмы подоцитов) вследствие внутреннего молекулярного генетического дефекта или действия циркулирующих факторов проницаемости.
Подоциты подвергаются трансдифференциации, отделяются от БМК, приобретают свойства макрофагов и участвуют в формировании очагов фиброза (склероза), который при ФСГС, в отличие от болезни минимальных изменений, значительно выражен и приводит к почечной недостаточности.
О существовании при ФСГС циркулирующих факторов проницаемости свидетельствуют частота (у 35% больных) рецидивирования протеинурии и характерных морфологических признаков после трансплантации донорской здоровой почки, эффективность плазмафереза и иммуносорбции в снижении протеинурии у больных ФСГС, а также экспериментальные данные - индукция протеинурии у крыс при внутривенном введении плазмы больного ФСГС, повышение проницаемости для альбумина изолированных клубочков при добавлении к ним сыворотки больного ФСГС in vitro.
Суммарная активность циркулирующих факторов гломерулярной проницаемости для белков зависит от баланса между продукцией этих факторов (обсуждают роль в их происхождении Т-клеточной дисрегуляции с превалированием цитокинов Th2-пути) и потерей ингибиторов (предположительно липопротеидов высокой плотности) с мочой (см. "Болезнь минимальных изменений").
Мишени факторов проницаемости в структуре гломерулярного фильтрационного барьера доподлинно неизвестны, однако существует мнение, что ими могут оказаться идентифицированные белки щелевидной диафрагмы подоцитов (подоцин, нефрин, СD2AP и др.), играющие важную роль в поддержании структуры и селективности гломерулярного фильтра.