Приблизительно 10-15 % пациентов на момент постановки диагноза уже имеют отдаленные метастазы и у 30% больных ИРМП развивается рецидив заболевания (местный рецидив и/или отдаленные метастазы) после радикального лечения. До разработки эффективных схем химиотерапии медиана выживаемости больных с отдаленными метастазами переходно-клеточного рака составляла 3-6 мес.
Прогностические факторы и выбор терапии
РМП относится к химиочувствительным опухолям. Частота объективных ответов различается в зависимости от прогностических факторов и распространения болезни до начала терапии. Независимыми факторами, негативно влияющими на общую выживаемость при проведении химиотерапии, являются: статус по шкале Карновского >80 % и наличие висцеральных метастазов. Медиана продолжительности жизни пациентов при отсутствии всех факторов риска достигает 33 мес., при наличии одного фактора - 13 мес., при наличии 2-х факторов - 9 мес. В дальнейшем было установлено дополнительное прогностическое влияние уровня щелочной фосфатазы, числа зон, пораженных метастазами (>3) и уровень гемоглобина <10 мг/дл.
Местно-распространенный процесс и хирургическое лечение после химиотерапии.
Для больных T4bN0 или T1-4N+M0 стадии не рекомендуется выполнение первичной радикальной цистэктомии. В отдельных случаях при достижении выраженного эффекта в результате индукционной химиотерапии возможно проведение лучевой, конкурентной химиолучевой терапии или выполнение цистэктомии. При назначении цисплатинсодержащей ХТ больным T1-3 с метастазами только в регионарных ЛУ (N+M0), находящимся в удовлетворительном общем состоянии и имеющим адекватную функцию почек, можно добиться выразительного эффекта, в том числе высокой частоты полных эффектов, при этом у 20 % пациентов наблюдается длительная выживаемость без прогрессирования.
Монохимиотерапия
В качестве монохимиотерапии могут использоваться следующие препараты: цисплатин, карбоплатин, паклитаксел, доцетаксел гемцитабин, доксорубицин, метотрексат, ифосфамид, циклофосфан, 5-фторурацил. Монохимиотерапия уступает по своей эффективности комбинированной терапии и используется в основном у больных с отягощенной сопутствующей патологией и общесоматическим состоянием ECOG=2-3. Наиболее адекватным подходом для этой группы пациентов при противопоказаниях к монохимиотерапии, является проведение поддерживающего лечения (симптоматическая терапия).
Комбинированная химиотерапия у больных без противопоказаний к цисплатину
Стандартными химиотерапевтическими комбинациями при метастатическом раке мочевого пузыря явяляются схемы MVAC (метотрексат, винбластин, доксорубицин, карбоплатин) и GC (гемцитабин, цисплатин) (см. таблицу), которые способствуют увеличению медианы общей выживаемости больных до 14,8 и 13,8 мес. соответственно. Тем не менее, комбинация гемцитабин+цисплатин обладает меньшей токсичностью и лучшей переносимостью. При отсутствии противопоказаний к назначению цисплатина (клиренс креатинина <60 мл/мин, сердечно-сосудистая патология, статус ECOG>2), данный препарат не следует заменять на карбоплатин в химиотерапевтических комбинациях.
Высокодозный режим MVAC с поддержкой ГКСФ менее токсичен, а 2летняя выживаемость несколько выше, чем при использовании стандартной схемы MVAC. Тем не менее, значимые отличия в медиане общей выживаемости между этими режимами отсутствуют. Распространенность опухолевого процесса влияет на показатели отдаленной выживаемости. При поражении только регионарных или отдаленных лимфоузлов 5-летняя общая выживаемость достигает 20 %, тогда как при наличии висцеральных метастазов - не превышает 6 %.
Химиотерапия у больных с противопоказаниями к назначению циплатина.
Проведение ХТ с включением цисплатина противопоказано более чем 50% больных, либо по причине тяжелого общего состояния (ECOG >2) и/или недостаточной функции почек (клиренс креатинина <60 мл/мин), либо из-за наличия у них сопутствующей патологии, препятствующей проведению гипергидратации [58, 59]. В рандомизированном исследовании II-III фазы, в котором сравнивали эффективность схем метотрексат/карбоплатин/винбластин (M-CAVI) и карбоплатин/гемцитабин (Carbo/Gem) у больных, имеющих противопоказания к назначению цисплатина, оба режима продемонстрировали сопоставимую противоопухолевую активность. При этом частота токсических осложнений 3-4 степени была существенно выше в группе пациентов получавших M-CAVI - 13% и 23%, соответственно.
Вторая линия химиотерапии
Данные по 2-й линии ХТ противоречивы, а прогностические факторы четко не определены. Частота объективных эффектов при использовании паклитаксела, доцетаксела, оксалиплатина, гемцитабина, ифосфамида и винфлунина варьирует от 5% до 20%.
К неблагоприятным прогностическим факторам, при проведении второй линии химиотерапии относят: общее состояние по шкале ECOG >1, уровень гемоглобина <10 г/дл, наличие метастазов в печени. При наличии всех 3-х неблагоприятных факторов прогноза медиана продолжительности жизни не превышает 2-х мес. Другим дополнительным факторам, имеющим прогностическое значение при проведении второй линии химиотерапии, является эффективность первой линии терапии и время до прогрессирования болезни более 12 мес. после 1ой линии. Соответственно, повторное назначение химиотерапии через 12 мес. после ранее достигнутого эффекта на предыдущей линии может быть оправданной тактикой лечения больных с благоприятными прогностическими характеристиками.
Винфлунин на сегодняшний день является единственным препаратом, который продемонстрировал свое преимущество над плацебо в рандомизированном исследовании 3 фазы, увеличив медиану безпрогрессивной и общей выживаемости с 1,5 до 3-х мес. и с 4 до 7 мес. соответственно в общей популяции больных.