Диагноз ставится на основании гистологического исследования, которое необходимо дополнять иммуногистохимическим исследованием. Панель иммуногистохимических маркеров должна включать в себя цитокератин 20 (СК20), который является чувствительным маркером для карциномы Меркеля и его экспрессия определяется от 89 до 100% случаев; синаптофизин, хромогранин А, CD 56, цитокератины 7; 18, а также тиреоидный фактор транскрипции 1 (TTF-1), который используется для дифференциальной диагностики (его экспрессия отсутствует в карциноме Меркеля, но определяется при мелкоклеточном раке легкого от 83 до 100% случаев).