Была отмечена корреляция между конкретным типом патогенного варианта гена SLC2A1 и клинической тяжестью [18].
Пятьдесят три пациента были разделены клинически в соответствии с неврологической шкалой Колумбийского университета (CNS — Columbia Neurological Score) на четыре группы [18]:
- Минимальная (70–76 баллов)
- Легкая (60–69 баллов)
- Умеренная (50–59 баллов)
- Тяжелая (40–49 баллов)
Сравнение типов гетерозиготных патогенных вариантов в гене SLC2A1 среди четырёх групп выявило следующее:
- Миссенс-варианты встречались преимущественно при лёгкой и умеренной тяжести неврологических нарушений.
- Варианты сайтов сплайсинга, нонсенс-варианты, инсерции, делеции экзонов встречались практически всегда при средней и тяжёлой степени неврологических нарушений.
- Полные делеции генов наблюдались при тяжёлой степени.
Значимая обратная корреляция (R 2 =0,94) наблюдалась между средними значениями поглощения 3-O-метил-D-глюкозы эритроцитами и клинической тяжестью, определенной по неврологической шкале Колумбийского университета. Таким образом, поглощение глюкозы эритроцитами является показателем функционального эффекта патогенного варианта.
Было идентифицировано множество патогенных вариантов [18, 69]. Было обнаружено несколько горячих точек мутаций и участков генов:
- Три человека (каждый из разных семей) имеют мягкий клинический фенотип (определяемый по шкале CNS) и гетерозиготный p.Arg333Trp патогенный миссенс-вариант.
- Двенадцать человек имеют гетерозиготный патогенный миссенс-вариант по аминокислотному остатку аргинин 126.
- Пятеро имели мягкий фенотип: трое членов одной семьи с патогенным вариантом p.Arg126His и два члена одной семьи с патогенным вариантом p.Arg126Cys.
- Пять с классическим фенотипом или неэпилептическим фенотипом имели патогенный вариант p.Arg126Cys.
- Два монозиготных брата-близнеца с пароксизмальным хореоатетозом со спастичностью были гетерозиготными по патогенному варианту p.Arg126Cys.
- Значительная часть (5/21) патогенных вариантов расположена в уязвимой области белка Glut1, который включает четвертый трансмембранный домен, кодируемый экзоном 4, что указывает на критическое функциональное нарушение, связанное со структурными изменениями в этой области белка
- Три человека были гетерозиготами по патогенному варианту p.Thr295Met:
- Классический фенотип с ранним началом, включающий ежемесячные приступы, начинающиеся в младенчестве, задержку развития, атаксию, микроцефалию и языковой дефицит;
- Гипогликоррахия и низкие нормальные концентрации лактата в спинномозговой жидкости;
- Нормальный приток 3-OMG (3-O- methyl- d -glucose) в эритроциты.
Исследования мутагенеза показывают, что p.Thr295Met специфически влияет на поток глюкозы, нарушая отток, а не приток. Эти находки объясняют кажущиеся парадоксальными находки синдрома дефицита Glut1 с гипогликоррахией и «нормальным» поглощением глюкозы эритроцитами [68].