ЭКЗОГЕННЫЕ ФАКТОРЫ
К одной из наиболее ранних этиологических гипотез БАЗ относится токсическая теория, предложенная F. Aran (1850) и рассматривающая заболевание как результат воздействия тяжёлых металлов (свинца, ртути). Данные о содержании свинца, ртути и марганца в передних рогах спинного мозга у больных БАС противоречивы. Лечение хелатными соединениями, выводящими металлы, оказалось неэффективным. В то же время нейротоксичность тяжёлых металлов не вызывает сомнений. Изучение механизма действия свинца на нейрон показало, что он в высоких концентрациях блокирует все кальциевые каналы, в особенности NMDA-рецепторный комплекс, а в предельно допустимых повышает чувствительность NMDA-рецепторов.
Среди лёгких металлов особое место отводится алюминию, концентрация которого в воде повышена в эндемичных районах (Марианские острова и др.) при пониженном содержании меди и магния. Повышение уровня ионов алюминия в мотонейронах выявлено у больных Западно-Тихоокеанской формой БАС и у некоторых больных спорадической формой. В настоящее время установлено, что алюминий оказывает повреждающее действие на нейрофиламенты, нарушая их фосфорилирование и вызывая конформационные изменения структуры триплетного белка, вследствие чего изменяются их структура
и агрегирование. Кроме того, ионы алюминия ускоряют Fe2+-зависимое свободнорадикальное повреждение мембран и способствуют полимеризации τ-белков, связанных с микротрубочками.
Роль растительных токсинов в патогенезе Западно-Тихоокеанской формы БАС стала очевидной после выделения двух веществ из семян и листьев сагового дерева, которые до недавнего времени использовались в пище племени чаморро на острове Гуам: β-N-метиламино-L-аланина (BMAA), открытого Р. Spencer (1968) агониста нейрональных NMDAрецепторов, который инициирует эксайтотоксический механизм повреждения двигательных клеток, и циказина, который считают сильным нейротоксином, химическим мутагеном и канцерогеном. Циказин, проникая через гематоэнцефалический барьер, поступает в нейрон, где расщепляется под действием цитозольной β-глюкозидазы с образованием агликона и метилазоксиметанола. Последний является источником свободнорадикального соединения - иона метилдиазониума. Последний вызывает метилирование аминокислот, белков, нуклеиновых кислот. Изменения в метилировании нуклеотидов нарушают экспрессию генов, приводят к внутриклеточной продукции патологических соединений и дегенерации мотонейрона. Рядом исследователей было показано, что даже кратковременное (в течение 1 мес) использование семян сагового дерева приводит к хроническому заболеванию. Это связано с накоплением и постепенным высвобождением токсина, то есть биологический эффект токсина постоянен, кумулятивен и отставлен во времени. Наличие у этого вещества указанных свойств дало основание отнести его к медленным токсинам (по аналогии с медленными инфекциями).