В настоящее время установлено, что, какие бы факторы ни служили причиной возникновения БАС, существуют единые патогенетические механизмы развития нейродегенеративного процесса, тесно связанные между собой и потенцирующие друг друга. К ним относят (Завалишин И.А., Захарова М.Н., 2001; Cliveland D., 2000; Bruijn J., 2004):
• эксайтотоксичность;
• окислительный стресс;
• дисфункцию митохондрий и нарушение гомеостаза кальция;
• конформационные изменения белков и их агрегирование;
• дисбаланс протеолитической системы;
• нарушения функции белков цитоскелета и аксонального транспорта;
• дефицит нейротрофических факторов;
• активацию микроглии.
ЭКСАЙТОТОКСИЧНОСТЬ
Наличие или отсутствие определённого генетического дефекта, биохимическая и молекулярная гетерогенность субпопуляций мотонейронов в различных отделах ЦНС и на уровне одного сегмента или ядра обусловливают избирательность поражения той или иной популяции нейро-
нов, клинический полиморфизм заболевания, разнообразие его форм и вариантов течения. В последние годы накоплено значительное количество фактов, подтверждающих роль эксайтотоксических механизмов в избирательной гибели мотонейронов при БАС.
В качестве эксайтотоксинов рассматривают глутамат и его эндогенные агонисты, а также экзогенные эксайтотоксины, например растительного происхождения (при Западно-Тихоокеанской форме заболевания).
Глутамат и аспартат - основные возбуждающие нейромедиаторы пирамидного тракта и вставочных нейронов. При исследовании мозга больных БАС обнаружено диффузное снижение содержания глутамата во всех отделах ЦНС, в наибольшей степени выраженное в двигательной коре и передних рогах спинного мозга (Perry T.L. et al., 1987; Plaitakis A., Caroscio S.T., 1987). Помимо снижения уровня глутамата и аспартата, выявлено уменьшение содержания соответствующего дипептида N-ацетиласпартилглутамата (NAAG) и его предшественника N-ацетиласпартата (NAA) в передних рогах спинного мозга. Сам дипептид NAAG оказывает двоякое действие на NMDA-рецепторы в зависимости от концентрации, в частности он может усиливать эксайтотоксическое действие глутамата. Кроме того, NAAG служит дополнительным источником глутамата, так как расщепляется под действием N-ацетилα-связанной аминодипептидазы (NAALADase) с образованием глутамата и N-ацетиласпартата (Tsai G. et al., 1991; Plaitakis A., Constantakis E., 1993). Резкое повышение активности этого фермента выявлено в передних рогах спинного мозга больных БАС. Параллельно повышается содержание глутамата, аспартата, NAAG и активность N-ацетил-а-связанной аминодипептидазы в биологических жидкостях больных БАС (Perry T.L. et al., 1990; Plaitakis A., 1990; Rothstein J.D. et al., 1990; Shaw P. et al., 1995). Это подтверждают и результаты наших исследований (Гелашвили И.Н., 1993). Повышение содержания глутамата и аспартата в синаптической щели может быть вызвано усилением пресинаптического выброса, нарушением активного захвата и транспорта, блоком астроглиального пула, изменением функциональной активности глутаматных рецепторов. Так, выявлено избирательное снижение активного захвата глутамата в синаптосомах спинного мозга и двигательной коры головного мозга больных БАС (по данным аутопсии) (Tsai G., 1990; Shaw P. et al., 1992).