Наиболее частые и клинически значимые побочные эффекты НПВС связаны с основным механизмом их действия - ингибированием синтеза различных эйкозаноидов. К этим побочным эффектам относят поражения ЖКТ, нарушения функции почек, агрегации тромбоцитов и связанные с ними нарушения функций сердечнососудистой системы. Другие побочные эффекты встречаются значительно реже (табл. 10).
В большинстве своем будучи по происхождению кислотами и обладая высоким сродством к белкам, препараты НПВС накапливаются в воспаленной ткани, в слизистой оболочке желудка, корковом слое почек, в крови и костном мозге (Brune K., Glatt M., Graf P., 1976; Rainsford K.D., Schweitzer A., Brune K., 1981). Эти свойства важны не только для проявления их противовоспалительной активности, но и для развития побочных эффектов. При хронических воспалительных заболеваниях легких накопление НПВС и ингибирование метаболизма арахидоновой кислоты по циклооксигеназному пути приводят к повышению продукции цистеинил-лейкотриенов с участием липооксигеназы и способствуют развитию бронхообструктивных реакций (Israel E. и др., 1993). Эти реакции связаны, по-видимому, с ингибированием ЦОГ1. В ряде исследований показано, что ингибиторы ЦОГ-2 хорошо переносят пациенты, чувствительные к аспири-
ну♠ (Dahlen B. и др., 2001; Stevenson D.D., Simon R.A., 2001; Szczeklik и др., 2001; Woessner K.M. и др., 2002). Эти данные, однако, не дают полной уверенности в их безопасности, и поэтому в аннотациях к селективным ЦОГ-2 ингибиторам по-прежнему в противопоказаниях к назначению указывают бронхиальную астму.
Некислотные производные, нейтральные (парацетамол) или слабощелочные (пиразолоны - метамизол натрия) анальгетики не накапливаются в поврежденной ткани, но создают достаточно высокую концентрацию в ЦНС и отмеченных побочных эффектов не вызывают или вызывают крайне редко (Brune K., Rainsford K.D., Schweitzer A., 1980). Многие НПВС выпускают в форме гелей или мазей для наружного применения (индометацин, диклофенак, кетопрофен и др.). Такой способ применения значительно снижает системную биодоступность препаратов (до 5%) и замедляет абсорбцию, но создает достаточно высокую концентрацию в месте нанесения (в области воспаления), одновременно снижая риск системных побочных эффектов из-за низкой концентрации в крови. Однако при наружном применении НПВС относительно высокие концентрации препаратов создаются в коже, тогда как в мышцах эти концентрации эквивалентны значениям, достигаемым при системном введении (Heyneman C. A., Lawless-Liday C., Wall G.C., 2000). Нанесенные на кожу в области суставов, НПВС достигают синовиальной жидкости вследствие местного проникновения препарата или его попадания в системный кровоток (Vaile J.H., Davis P., 1998). Работа J.H. Vaile и соавт. (1998) и другие обзоры содержат убедительные свидетельства эффективности лекарственных форм НПВС для наружного применения (гели, спреи, пластыри) при повреждениях опорно-двигательного аппарата, таких. как растяжения, вывихи, тендиниты, а также при ревматических заболеваниях (Moore R.A. и др., 1998; Heyneman C.A., Lawless-Liday C., Wall G.C., 2000). При остеоартрите и ревматоидном артрите местное применение НПВС дает весьма вариабельный, но в целом умеренный эффект.