Глава 3. КЛИНИЧЕСКАЯ ИММУНОЛОГИЯ И АЛЛЕРГОЛОГИЯ

3.1. Иммунодефициты

Рис. 459. Строение и принцип функционирования гена Btk

а. Btk является членом семейства тирозинкиназ Тес, экспрессируемых в Т-лимфоцитах, В-лим-фоцитах и НФ. Фермент Btk экспрессируется в В-клетках и НФ. Присутствие в клетке нормального фермента Btk требуется для развития В-клеток. Btk состоит из 5 доменов: РН-домена (pleckstrin-homology domain); Tek-домена, состоящего из двух частей: Btk и PRR (богатый пролином); SH3- и 8Н2-доменов (Src-homology domain) и киназного домена. Мутации, ведущие к XLA, обнаружены во всех доменах. РН-домен способствует взаимодействию тирозинкиназ Тес с фосфолипидами, локализованными во внутреннем слое ЦПМ. SH2- и БНЗ-домены обеспечивают взаимосвязь тирозинкиназ Тес с адапторными белками LAT, SLP-76, BLNK. Этот процесс помогает тирозинкиназам Тес образовывать кластеры около активированного рецептора, где они фосфорилируются и стимулируются другими киназами семейства Src.

б. При взаимодействии АГ с BCR тирозиновые остатки ΙΤΑΜ-мотива цитоплазматического хвоста вспомогательных белков Iga и IgP фосфорилируются протеинкиназами Src, создавая докинг-участки для нерецепторных тирозинкиназ и адапторных белков. В результате активации фосфоинозитид-3-киназы (PI3K) образуется фосфатидилинозитол-3, -4, -5-трифосфат (PIP3), который локализуется во внутреннем слое ЦПМ и является сайтом для прикрепления РН-домена Btk-киназы. Тирозин Y551 в киназном домене Btk-киназы фосфорилируется членом семьи Src-киназ, и затем происходит аутофосфорилирование тирозина Y233 в 8НЗ-домене Btk. Активированная Btk-киназа привлекает в мембрану связующий адапторный белок BLNK и фосфо-липазу PLCy2, приводя их в тесное соприкосновение с киназой Syk, результатом чего является фосфорилирование обоих ферментов. PLCy2 расщепляет мембранный фосфолипид фосфатиди-линозитол-дифосфат (PIP2) с образованием диацилглицерола (DAG) и инозитол-трифосфата (IP3). Последние два вещества являются мощными активаторами клетки.