Вопрос о месте образования ЭПО в организме в течение многих лет был спорным и противоречивым. Однако в результате многочисленных и разнообразных экспериментальных исследований и клинических наблюдений удалось установить, что главным местом образования ЭПО являются почки.
Во взрослой жизни почки являются основным источником ЭПО. Важность почек иллюстрируется симптоматикой болезней почек у человека: почти все пациенты с постоянно нарушенной функцией почек имеют нарушение продукции ЭПО. Классические эксперименты показали, что удаление почек практически выключает эритропоэтический ответ на гипоксию. Исследование экспрессии мРНК ЭПО показало, что почки взрослых содержат больше мРНК ЭПО, чем другие ткани в спокойном состоянии, и что ее количество значительно увеличивается, когда содержание кислорода в крови снижается.
В нормальной почечной ткани ЭПО продуцируют фибробласты коры и внешней медуллы. В спокойном состоянии мРНК ЭПО экспрессируется в небольшом количестве фибробластов на стыке коры и медуллы. При стимуляции рекрутирование распространяется в направлении коры. В ответ на максимальную стимуляцию, вероятно, все фибробласты коры и внешней части медуллы экспрессируют ЭПО. Каждая ЭПО-продуцирующая клетка содержит одинаковое количество ЭПО мРНК, т.е. клетка функционирует по принципу «все или ничего». Повышенные уровни ЭПО мРНК в почках от анемичных мышей обусловлены увеличением числа клеток, вырабатывающих ЭПО. Понятно, что с повышением величины гематокрита (или гемоглобина) число ЭПО-продуцирующих клеток уменьшается также экспоненциально.
Таким образом, продукция ЭПО не является задачей, которую выполняет некая специализированная субпопуляция фибробластов. Немного удивляет то, что часть почки, где среднее напряжение кислорода ниже всего - внутренняя медулла, не продуцирует ЭПО.