А.С. Аметов, Л.Л. Камынина
Новым, прекрасно зарекомендовавшим себя в клинической практике классом сахароснижающих препаратов, действие которых основано на инкретиновом эффекте, опосредованном влиянием на β-клетки поджелудочной железы, и снижении секреции глюкагона α-клетками, являются агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), или инкретиномиметики. Инкретиномиметики имитируют структуру нативного ГПП-1 человека, который в норме инактивируется под действием фермента дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) уже через 2-4 мин после синтеза. Искусственная модификация структуры нативного ГПП-1 затрудняет присоединение фермента ДПП-4, что в значительной мере пролонгирует время активного действия инкретиномиметика и позволяет вводить препараты ежедневно (один раз или дважды) или даже один раз в неделю.
Интересна история открытия первого представителя класса инкретиномиметиков - эксенатида. Физиологи обратили внимание на необычный биологический феномен - редкий (3-4 раза в год) прием большого по объему количества пищи ящерицей вида Heloderma suspeetum (Gila Monster), распространенной на территории Северной Америки. Впоследствии из слюны ящерицы был выделен полипептид эксендин-4, эффективность которого оказалась сопоставимой с ГПП-1 человека, однако, и это особенно важно, действие его характеризовалось большей продолжительностью. Эксенатид (Баета®, Amylin Pharmaceuticals, LLC, Eli Lilly and Company) представляет собой синтетический аналог эксендина-4, состоящий из 39 аминокислот, гомологичный нативному ГПП-1 на 53%. В положении 2 (области, ответственной за присоединение гидролаз) проведена замена аминокислоты аланин на глицин, что обеспечило увеличение времени его полувыведения до 2,5 ч и позволяет вводить препарат дважды в сутки. Первый аналог человеческого ГПП-1 Лираглутид (Виктоза®, Novo Nordisk) представляет собой соединенный с остатком жирной кислоты синтетический аналог ГПП-1 человека, на 97% гомологичный ему по аминокислотной последовательности и оказывающий идентичный гликемический и инсулинотропный эффект.