М.Р. Хаитов
Прошло около 40 лет после первой публикации [52], посвященной проблеме подавления экспрессии гена под влиянием антисмыслового олигонук-леотида (синоним «антисенс-олигонуклеотид», далее используется сокращение АСО от англ. ASO - AntiSense Oligonucleotide). Под термином «АСО» подразумевается искусственный олиго-нуклеотид, комплементарный фрагменту мРНК, способный формировать на ней дуплексные участки, и тем самым ингибировать ее трансляцию в рибосомах или РНК-сплайсинг.
Несмотря на то, что многие технологические проблемы еще не решены, перспективность применения АСО, как ингибиторов, в медицинской практике не вызывает сомнений. Их использование дает эффект, редко достижимый в случае применения традиционных низкомолекулярных ингибиторов. Например, их мишенью могут быть гены отдельных изоформ белка, что позволяет избирательно подавлять трансляцию только одной формы белка, не затрагивая трансляцию близкородственной формы. Важно то, что этот подход универсален, он пригоден для подавления экспрессии любой РНК, таким образом можно репрессировать синтез любого соответствующего белка. А поскольку механизм является универсальным и все АСО имеют однотипную структуру, то и методы, применяемые против одной молекулярной мишени, пригодны для всех других мишеней, чувствительных к действию АСО. На этом принципе основаны все разработки, нацеленные на терапию различных заболеваний с помощью АСО.
Кроме применения в терапии, препараты АСО очень полезны как инструмент функциональной геномики. В связи с доступностью банка данных полных последовательностей генома человека, а также многих животных, применяемых для моделирования заболеваний, этот метод, по сути, является простым путем создания специфического ингибитора экспрессии гена. Его же можно использовать и для анализа функции гена в системе in vitro и in vivo. Сам по себе АСО - быстрый и эффективный инструмент валидации гена-мишени, то есть надежный способ проверить существование гена с предполагаемой функцией.