Химическая модификация фармацевтической субстанции
Исследование влияния химической модификации препарата показало, что терапевтическая эффективность лекарственного средства, кинетика его высвобождения из лекарственной формы и параметры абсорбции, наконец, проявление побочного действия во многом обусловлены химической структурой лекарственной субстанции.
Использование разных модификаций лекарственного вещества приводит к различным результатам. Замена групп, атомов может стать причиной различий в эффективности и токсичности вещества. Например,
противовирусный препарат рибавирин в качестве побочного действия вызывает гемолитическую анемию, в то время как вирамидин, формула которого отличается лишь одной функциональной группой (рис. 4), не накапливается в эритроцитах и не оказывает побочного действия.
&hide_Cookie=yes)
Рис. 4. Структурная формула: а - рибавирина; б - вирамидина
Взаимосвязь структуры молекулы и длительности терапевтического эффекта наглядно прослеживается на примере препаратов инсулина (табл. 1).
Таблица 1. Характеристика препаратов инсулина различной длительности действия
Параметры фармакокинетики | Препараты и особенности структуры | Лекарственная форма, путь введения |
Препараты инсулина короткого действия |
Инсулины ультракороткого действия. Гипогликемический эффект развивается через 10-20 мин после подкожного введения, пик действия достигается в среднем через 1-3 ч, длительность действия составляет 3-5 ч | Инсулин лизпро (Хумалог) - производное человеческого инсулина, полученное путем перестановки двух аминокислотных остатков в молекуле инсулина (лизин и про-лин в положениях 28 и 29 В-цепи). Модификация молекулы инсулина нарушает образование гексамеров и обеспечивает быстрое поступление препарата в кровь. Почти сразу после подкожного введения в тканях молекулы инсулина лизпро в виде гексамеров быстро диссоциируют на мономеры и поступают в кровь. | Раствор для подкожного введения. Введение короткого инсулина осуществляют в живот (самое быстрое всасывание) |
Продолжение табл.1
Параметры фармакокинетики | Препараты и особенности структуры | Лекарственная форма, путь введения |
| Инсулин аспарт (НовоРапид Пенфилл, НовоРапид ФлексПен) создан путем замены пролина в положении В28 отрицательно заряженной аспарагиновой кислотой. После подкожного введения быстро распадается на мономеры. Инсулин глулизин (Апидра) - замещены аминокислота аспарагин человеческого инсулина в позиции В3 на лизин и лизин в позиции В29 - на глутаминовую кислоту | |
Инсулины короткого действия оказывают быстрое и относительно непродолжительное гипогликемическое действие: эффект после подкожной инъекции наступает через 15-20 мин, максимум действия - через 2-4 ч; продолжительность действия - до 6-8 ч | Инсулин растворимый [человеческий генно-инженерный] (Актрапид HМ, Генсулин Р, Ринсулин Р, Хумулин Регуляр). Инсулин растворимый [человеческий полусинтетический] (Биогулин Р, Хумодар Р). Инсулин растворимый [свиной монокомпонентный] (Актрапид МС, Монодар, Моносуинсулин МК) | Растворы в буфере с pH 6,6-8,0, предназначены для подкожного, реже внутримышечного и внутривенного введения |
Препараты инсулина пролонгированного действия |
Инсулины средней длительности действия. Начало - через 1,5-2 ч; пик - спустя 3-12 ч; продолжительность - 8-12 ч | Имеют в составе пролонгатор - протамин - белок, выделенный из молок рыб (изофан, протафан, базал), или цинк. Инсулин изофан [человеческий генно-инженерный] (Биосулин Н, Гансулин Н, Генсулин Н, Инсуман Базал ГТ, Инсуран НПХ, Протафан НМ, Ринсулин НПХ, Хумулин НПХ). Инсулин изофан [человеческий полусинтетический] (Биогулин Н, Хумодар Б). Инсулин изофан [свиной монокомпонентный] (Монодар Б, Протафан МС). Инсулин цинк суспензия составная (Монотард МС) | Суспензия. Инсулин изо-фан представляет собой суспензию, состоящую из инсулина и протами-на в стехиометрическом соотношении. Введение пролонгированного инсулина осуществляют в бедро (медленное всасывание) |
Окончание табл. 1
Параметры фармакокинетики | Препараты и особенности структуры | Лекарственная форма, путь введения |
Инсулины длительного действия. Начало - через 4-8 ч; общая продолжительность - 20-30 ч. Не имеет выраженного пика действия, поскольку высвобождается в кровоток с относительно постоянной скоростью. Однократное введение обеспечивает 24-часовой беспиковый глике-мический контроль | Инсулин гларгин (Лантус) - аналог человеческого инсулина, полученный методом ДНК-рекомбинантной технологии, в котором проведена замена аспарагина в позиции 21 А-цепи глицином и присоединением двух остатков аргинина к С-концу В-цепи | Прозрачный раствор с рН 4,0, образует суспензию после подкожного введения. Кислый рН стабилизирует гек-самеры инсулина и обеспечивает длительное и предсказуемое всасывание препарата из подкожной клетчатки. Однако из-за кислого рН инсулин гларгин нельзя комбинировать с инсулинами короткого действия, которые имеют нейтральный рН |
Препараты инсулина комбинированного действия (бифазные препараты) |
Гипогликемический эффект начинается через 30 мин после подкожного введения, достигает максимума через 2-8 ч и продолжается до 18-20 ч | Содержат комбинацию нейтрального растворимого инсулина (короткого действия) и инсулина изофана (средней длительности действия) в определенных соотношениях. Сочетание инсулинов разной продолжительности действия в одном препарате позволяет избавить пациента от двух инъекций при раздельном использовании препаратов. Инсулин двухфазный [человеческий полусинтетический] (Биогулин 70/30, Хумодар K25). Инсулин аспарт двухфазный (НовоМикс 30 Пенфилл, НовоМикс 30 ФлексПен). Инсулин двухфазный [человеческий генно-инженерный] (Гансулин 30Р, Генсулин М 30, Инсуман Комб 25 ГТ, Микстард 30 НМ, Хумулин М3) | |
Инсулин ультракороткого действия, максимум которого наблюдают через 2 ч после введения, получен перестановкой аминокислот лизина и пролина в положении 28-29.