Лесли Г. Остерих, Джонатан У. Рисс
Л.Г. Остерих, Дж.У. РиссОтделение внутренней медицины, отделение гематологии/онкологии, Медицинская школа Калифорнийского университета в Дэвисе и Междисциплинарный онкологический центр Калифорнийского университета в Дэвисе, Сакраменто, Калифорния, США. Е-mail: jwriess@ucdavis.edu
© Springer Nature Switzerland AG 2019 55 Р. Сальджия (ред.), Таргетная терапия рака легкого, Современные исследования рака, https://doi.org/10.1007/978-3-030-17832-1_3
Аннотация. ROS1 представляет собой тирозинкиназный рецептор с химерными генами ROS1, которые идентифицированы в 0,9–2,1% случаев НМРЛ, а также при ряде других злокачественных новообразований. Эти химерные гены находятся в постоянно активированном состоянии, что ведет за собой значительные изменения в дифференцировке, пролиферации, росте и выживаемости клеток. Химерные гены возможно идентифицировать с помощью ряда методов, в том числе FISH, ИГХ, полимеразной цепной реакции в режиме реального времени и секвенирования следующего поколения. Ингибитор тирозинкиназы кризотиниб является мощным ингибитором ROS1. В марте 2016 г. FDA одобрило этот препарат для лечения метастатического НМРЛ с перестановкой ROS1. Однако, как и в случае других онкогенов, у пациентов, принимавших кризотиниб, в конечном итоге развивается лекарственная резистентность и заболевание прогрессирует. Обнаружен ряд различных мутаций резистентности, механизмы которых можно разбить на две основные категории: мутации в киназном домене ROS1 и обход сигнальных путей. В стадии разработки находятся несколько дополнительных ингибиторов тирозинкиназы, имеющих различную степень проникновения в ЦНС и эффективности против мутаций устойчивости.
Ключевые слова. Перестановка ROS1 • Ингибитор ROS1 • Рак легкого • Немелкоклеточный рак легкого • Онкоген • Кризотиниб • Церитиниб • Устойчивость к ингибитору тирозинкиназы (ИТК) • Таргетная терапия • Ингибиторы тирозинкиназы
Введение
Хотя химерные гены тирозинкиназного рецептора ROS1 обнаруживают только в небольшом проценте случаев НМРЛ, они представляют собой перспективную терапевтическую мишень, поскольку ингибиторы ROS1 демонстрируют впечатляющий клинический эффект. Первый ингибитор ROS1, кризотиниб, получил одобрение как препарат для лечения распространенного НМРЛ с наличием ROS1 химерного гена в 2016 г. Впоследствии разработали ряд дополнительных ингибиторов ROS1, направленных на преодоление мутаций устойчивости, которые развиваются в ответ на кризотиниб. В этой главе приводится обзор гена ROS1, включая его историю, биологию, методы обнаружения и роль таргетной терапии ROS1-положительного НМРЛ, в том числе лечение мутаций устойчивости с помощью новых средств, чьей мишенью является ROS1.
Структура и функции
Онкоген 1 c-ros человека (ROS1) впервые обнаружили как гомолог трансформированной последовательности птичьего вируса саркомы UR2 [1, 2] (рис. 1). ROS1 находится в хромосоме 6q22 [4, 5]. Это РТК, которая имеет структурное сходство с тирозинкиназой инсулинового рецептора, лейкоцитарной тирозинкиназой (LTK) и ALK [6]. ROS1 кодирует РТК, которая состоит из большого N-концевого внеклеточного домена, гидрофобной однопроходной трансмембранной области и C-концевого внутриклеточного тирозинкиназного домена. Сравнительная уникальность этой РТК заключается в том, что ее внеклеточный домен состоит из шести повторяющихся мотивов, которые имеют высокую гомологию с внеклеточным матриксом и повторами фибронектина белка плазмы крови типа III, тем самым напоминая молекулу клеточной адгезии. Однако в отличие от большинства молекул адгезии внутриклеточный киназный домен дает ROS возможность напрямую передавать адгезионное взаимодействие по внутриклеточным сигнальным путям [3].
Ген ROS РТК у многих организмов является эволюционно консервативным. У Drosophila melanogaster SEVENLESS (ортолог ROS) ассоциирован с клетками, связанными с семиспиральным трансмембранным G-белком, называемым BOSS (что расшифровывается как «невеста гена sevenless»). BOSS особенно важен для развития глаз Drosophila, где он необходим для дифференцировки клеток в фоторецепторы [7, 8]. Экспрессию ROS исследовали в тканях мышей, кур и крыс на различных стадиях развития. Экспрессия c-Ros была обнаружена в почках, тонком кишечнике, сердце, легких и мужских репродуктивных клетках, при этом в эпителиальных клетках экспрессия была ограниченной [3]. У мышей экспрессию c-Ros в семенниках обнаружили только у взрослых мышей с помощью гибридизации in situ в семенниках взрослых самцов, которая показала, что экспрессия есть только на поздних стадиях развития (сперматиды, сперматозоиды) [9, 10]. Кроме того, было отмечено, что самцы мышей с мутацией c-Ros бесплодны, хотя в остальных отношениях здоровы. Отмечено также, что дефект связан с развитием эпителия придатка семенника, особенно с регионализацией и конечной дифференцировкой. У самок мышей подобного нарушения фертильности не наблюдалось. Это позволяет предположить, что экспрессия может быть связана с мужской фертильностью [11]. Однако провести исследования с участием людей мешает тот факт, что этот белок на данный момент остается орфанным рецептором тирозинкиназы и его лиганд неизвестен. Другим препятствием является то, что пока не получается экспрессировать в клеточных моделях полноразмерный рецептор дикого типа. Есть предположение, что экспрессия c-ROS1 может играть роль в эпителиально-мезенхимальных взаимодействиях, а также в каскаде клеточной дифференцировки эпителиальных тканей [3].
Химерные гены и рак