Натаниэль Дж. Майалл, Сухмани К. ПаддаН.Дж. Майалл, С.К. Падда Кафедра медицины, отделение медицинской онкологии, Медицинская школа Стэнфордского университета/Стэнфордский институт рака, Стэнфорд, Калифорния, США. Е-mail: padda@stanford.edu
© Springer Nature Switzerland AG 2019 79
Р. Сальджия (ред.), Таргетная терапия рака легкого, Современные исследования рака, https://doi.org/10.1007/978-3-030-17832-1_4
Аннотация. Драйверные мутации в онкогене BRAF встречаются в 2–4% случаев НМРЛ. Приблизительно половина таких мутаций BRAF характеризуется заменой валина на глутаминовую кислоту в положении 600 в киназном домене BRAF (V600E или класс I). Остальные мутации, не относящиеся к V600E, представляют собой гетерогенную группу, которую можно далее подразделить на мутации, активирующие киназу BRAF (класс II), и мутации, которые остаются зависимыми от восходящей передачи сигналов через Ras-GTPase (класс III). В нормальных клетках киназа BRAF действует как посредник в сигнальном пути MAPK/ERK. Активирующие мутации в онкогене BRAF приводят к передаче сигналов по пути MAPK/ERK, что в доклинических моделях ведет к повышенному риску злокачественной трансформации. На основании этих результатов, а также с учетом потребности в более эффективных терапевтических вариантах для пациентов с НМРЛ с мутацией BRAF- разработка таргетных терапевтических методов с целью ингибирования сигнального пути MAPK/ERK вызывает значительный интерес. Planchard et al. в серии клинических исследований фазы 2 с участием пациентов с метастатическим НМРЛ с мутацией BRAF V600E оценили роль комбинации ИТК BRAF и MEK с дабрафенибом и траметинибом соответственно. Хотя это представляет собой важную новую терапевтическую стратегию, остается ряд вопросов, в том числе о том, в какой последовательности лучше всего сочетать таргетную терапию с другими доступными терапевтическими вариантами и как эффективно преодолеть приобретенную устойчивость к терапии ИТК.
Ключевые слова. BRAF • Немелкоклеточный рак легкого • Сигнальный путь MAPK/ERK MEK • Таргетная терапия • Дабрафениб • Траметиниб
Введение
После того как почти два десятилетия назад в онкологии были описаны мутации BRAF, улучшенное понимание патогенеза этих мутаций позволило разработать таргетные терапевтические методы [1]. Хотя мутации BRAF при НМРЛ возникают редко, одобрение таргетных методов лечения пациентов с метастатическим заболеванием стало важным этапом [2, 3]. Поскольку появилась возможность выбора новых терапевтических возможностей, становится все более важным понимать биологию и клинические проявления НМРЛ с мутацией BRAF. Целью этой главы было дать всесторонний обзор данной темы, сосредоточив внимание на: 1) молекулярных механизмах, участвующих в онкогенезе; 2) клинических особенностях и результатах, связанных с мутациями BRAF; 3) роли таргетной терапии. В заключение будет сделано описание того, какие вопросы еще остаются в данной области и как ответы на них могут в будущем помочь при ведении пациентов с НМРЛ с мутацией BRAF.
Молекулярные основы
Сигнальные пути MAPK
Злокачественные образования с мутацией BRAF являются зависимыми от передачи сигналов по пути митоген-активируемой протеинкиназы/внеклеточной сигнальной киназы (MAPK/ERK), который регулирует дифференцировку, рост и выживание нормальных клеток [4, 5]. Это один из четырех взаимосвязанных сигнальных путей, каждый из которых управляется определенной группой серин-треониновых киназ из семейства MAPK, включая ERK, JNK (N-концевая киназа c-Jun), p38 и ERK5/BMK1 (внеклеточные сигнальная киназа 5/киназа Big MAP 1). Хотя сигнальные пути MAPK привлекли внимание благодаря своей роли в опухолевом процессе, в доклинических моделях они также были связаны с рядом нормальных биологических процессов, начиная от продукции цитокинов и заканчивая эмбриональным развитием [6–8]. Функция и специфические участники варьируются в зависимости от определенного сигнального пути MAPK, но основная структура сигнального каскада остается в высокой степени консервативной [9]. В центре каждого пути находится фермент MAPK, который фосфорилирует и активирует ряд нижележащих мишеней посредством своей серин/треонинкиназной активности. Выше MAPK в сигнальном пути находятся два дополнительных семейства киназ: серин/треонин и тирозинкиназа MAPK с двойной специфичностью (MAPKK) и серин/треонинкиназа MAPKK (MAPKKK). Каждая из этих киназ активируется последовательно начиная с MAPKKK, которая активирует MAPKK, и заканчивая MAPK, которая активируется MAPKK [10].
Особенно хорошо описана структура сигнального пути MAPK/ERK (рис. 1). В самом простом варианте сигнальный путь идет вверх, начинаясь с внеклеточных сигналов роста, которые связываются с трансмембранными РТК и активируют их [11]. После активации эти тирозинкиназные рецепторы привлекают на мембрану множество внутриклеточных белков, в том числе Ras-ГТФазы (KRAS, NRAS, HРAS). Ras-ГТФазы при связывании с GTP способны активировать белки семейства быстрорастущих фибросарком (RAF), которые принадлежат к группе киназ MAPKKK. RAF, в свою очередь, фосфорилирует низлежащую киназу MAPK/ERK (MEK), которая входит в группу киназ MAPKK. Затем активированная форма MEK фосфорилирует ERK, у которой есть множество конечных мишеней, в том числе факторы транскрипции (например, c-Myc), репрессоры транскрипции (например, ERF) и компоненты цитоскелета (например, киназа легких цепей миозина) [12–14]. Подобно другим сигнальным путям, путь MAPK/ERK так же жестко регулируется на множестве уровней с помощью серии циклов отрицательной обратной связи и ингибирующих белков [11, 15, 16].
&hide_Cookie=yes)
Рис. 1. Показано схематическое изображение сигнального пути MAPK/ERK. Активация вышестоящих рецепторных тирозинкиназ (например, EGFR, PDGFR) с помощью внеклеточных сигналов роста приводит к привлечению множества внутриклеточных белков, в том числе Ras-ГТФазу, так называемого сына гена sevenless (SOS) гомологичный белок, белок, содержащий гомологичный домен Src2 (Shc), и другие не показаны. Связываясь с GTP, Ras-ГТФазы привлекают на поверхность мембраны белки быстрорастущей фибросаркомы (RAF), такие как BRAF. Белки RAF фосфорилируют и активируют MEK, что, в свою очередь, приводит к активации ERK. Затем ERK активирует многочисленные нижележащие мишени, включая факторы транскрипции и репрессоры, регулирующие рост и дифференцировку клеток