HER2 в качестве мишени при раке легкого

Аджаз Бюльбюль, Алессандро Леаль, Хатим ХусейнA. Бюльбюль, Х. Хусейн
Калифорнийский университет в Сан-Диего, Ла-Хойя, Калифорния, США. Е-mail: hhusain@ucsd.edu
А. Леаль Онкологический центр Джонса Хопкинса Сидни Киммела, Балтимор, Мэриленд, США
© Springer Nature Switzerland AG 2019
Р. Сальджия (ред.), Таргетная терапия рака легкого, Современные исследования рака, https://doi.org/10.1007/978-3-030-17832-1_6

Аннотация. Амплификация и мутации рецептора 2 эпидермального фактора роста человека (HER2) являются онкогенными факторами в 2–5% случаев аденокарцином легкого. Мутации HER2 без сдвига рамки считывания экзона 20 могут быть фенотипически ассоциированы с популяцией некурящих женщин азиатского происхождения и взаимно исключают другие известные мутации в легком и амплификацию HER2. Хотя амплификация HER2 может быть важным механизмом приобретения резистентности к ИТК эпидермального фактора роста (EGFR), прогностическое значение события амплификации, по-видимому, при НМРЛ отличается по сравнению с таковыми при раке молочной железы и желудка. Ответы на лечение антителами только к HER2 и ингибиторами димеризации были ограниченными, однако наблюдались обнадеживающие ответы на лечение при использовании ИТК, чья мишень — pan-HER белки, и при использовании конъюгатов антитела с лекарством. На основании небольшого исследования NCCN рекомендует рассматривать применение адотрастузумаба эмтанзина^℘ в случае пациентов с мутациями с инсерцией в экзоне 20 HER2, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания на фоне химиотерапии. В этой популяции пациентов необходимы дальнейшие исследования. Следует точно определять тип изменений HER2 (мутация либо амплификация), и к настоящему моменту наиболее убедительные данные для целей таргетной терапии получены в отношении отобранных пациентов, положительных по мутации HER2. Достижения технологии секвенирования следующего поколения (NGS) потенциально могут облегчить идентификацию пациентов, которым терапевтические варианты могут принести пользу.

Ключевые слова. Рецептор 2 эпидермального фактора роста человека • Ингибиторы тирозинкиназы • Трастузумаб • Рак легкого • Афатиниб • Цетуксимаб

Введение

HER2 (также известный как erbB-2/neu) является членом семейства тирозинкиназных рецепторов erbB и основным драйвером пролиферации, поскольку активирует нисходящую передачу сигналов по путям PI3K-AKT и MEK-ERK (рис. 1) [1]. Мутации HER2 и амплификации HER2 были зарегистрированы в 2–3% и 2–5% случаях аденокарцином легкого соответственно [2–5]. Большинство пациентов, страдающих раком легкого с амплификацией HER2, — мужчины и бывшие курильщики, а пациенты, страдающие раком легкого с мутацией HER2, — это, как правило, некурящие женщины [6]. Мутации HER2, в частности инсерции экзона 20 без сдвига рамки считывания, были описаны как онкогенные драйверные изменения в подгруппе НМРЛ с гистологической картиной аденокарциномы. Наряду с этими инсерциями, которые представляют собой небольшие инсерции без сдвига рамки считывания в экзоне 20 (96%), точечные мутации в экзоне 20 наблюдаются примерно в 4% случаев. Как правило, активирующие мутации в тирозинкиназном домене HER2, являются взаимоисключающими с мутациями эпидермального фактора роста (EGFR) (экзон 18–21), BRAF, ALK, PI3KCA и KRAS [2, 7, 8]. Мутации, затрагивающие внеклеточный домен, могут приводить к конститутивной димеризации [9]. В редких случаях мутации в трансмембранном домене HER2 можно обнаружить в семейных случаях аденокарциномы легкого [10]. В данной главе будут обсуждаться клинические характеристики пациентов с НМРЛ с мутацией или амплификацией HER2, а также таргетные терапевтические методы, применяемые в этой области.

Рис. 1. Нисходящая передача сигналов HER2 по путям PI3K и MAPK

Клиническое и прогностическое значение

Онкогенная активация HER2 может быть вызвана амплификацией или мутацией гена, которая приводит к молекулярной активации рецептора или гиперэкспрессии белка HER2. Прогностические последствия этих различий еще не ясны [8, 11]. У HER2 нет известного лиганда, и этот рецептор активируется путем гомо- и гетеродимеризации с другими членами семейства erbB. В условиях покоя поверхностные рецепторы HER2 находятся в мономерной свернутой/закрытой неактивной конформации [11]. Связывание лиганда с внеклеточным доменом приводит к изменению конформации в димеризованное/открытое состояние, в котором поверхность рецептора раскрывается, делая его мишенью лекарственного средства.

Было обнаружено, что амплификация HER2 имеет прогностическое значение при раке молочной железы, раке желудка и аденокарциноме пищеводно-желудочного перехода (GEJ). Исторически в этих подгруппах прогноз был плохим, а добавление анти- HER2 моноклонального антитела трастузумаба привело к значительному улучшению клинических результатов. Прогностическое значение HER2 при раке легкого остается неясным [1, 12]. В исследовании 504 больных раком легкого в Японии мутации HER2 не имели прогностического значения и имели место в 2,6% случаев. В подгруппе некурящих с аденокарциномой без мутации EGFR частота мутаций HER2 увеличилась до 14,1% (11/78).

Хотя о прогнозе в этой небольшой подгруппе рака легкого известно немного, на момент постановки диагноза частота МГМ у пациентов с раком легкого с мутацией HER2 оказалась ниже, чем с мутацией EGFR. Однако в процессе заболевания риск поражения ЦНС увеличивается. У трети больных раком легкого с мутацией HER2 во время лечения развиваются МГМ [13].

HER2 при немелкоклеточном раке легкого: амплификация в сравнении с мутациями

Зависимость между гиперэкспрессией HER2, детектируемой с помощью ИГХ, амплификацией, детектируемой с помощью FISH, или мутацией остается не вполне ясной. Детектируемая с помощью ИГХ гиперэкспрессия более 2+ может наблюдаться примерно в 16% случаев НМРЛ, включая аденокарциномы и крупноклеточные карциномы, и в редких случаях — в плоскоклеточных карциномах (1%). Гиперэкспрессия ИГХ 3+, однако, редко встречается во всех гистологических характеристиках и обнаруживается только в 2–6% [4, 5]. Соответствие между интенсивностью окрашивания ИГХ и положительным результатом FISH было у 4 из 7 пациентов и 2 из 76 пациентов для ИГХ 3+ и ИГХ 2+ соответственно [7]. В исследовании с участием более 500 пациентов с использованием амплификационной панели Ion AmpliSeq на горячие точки в 23 генах у 374 пациентов (74,5%) обнаружили по меньшей мере одну мутацию ДНК, а мутация ERBB2 в этой когорте наблюдалась в 2% случаев. Несмотря на скудность данных об оценке числа копий HER2 с помощью NGS при раке легкого, надежное валидационное исследование, проведенное в Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCС) в 213 случаях рака молочной железы и 39 случаях рака пищевода или желудка, показало, что результаты NGS по амплификации HER2 в 98,4% случаев (248/252) совпали с данными комбинированной ИГХ/FISH [14]. В современном исследовании под названием SUMMIT оценивалось соответствие HER2/HER3 по результатам NGS или РТ-ПЦР анализа опухолевого материала в местной лаборатории по сравнению с тестированием в центральной референсной лаборатории гибридизационным методом в пробоподготовке библиотек NGS. Соответствие составило 95% [15]. Распределение идентифицированных мутаций приведено в табл. 1.