Кольт А. Эгельстон, Питер П. ЛиК.A. Эгельстон, П.П. Ли
Отделение иммуноонкологии, Исследовательский институт Бекмана, Национальный медицинский центр «Город надежды», Дуарте, Калифорния, США. Е-mail: plee@coh.org
© Springer Nature Switzerland AG 2019
Р. Сальджия (ред.), Таргетная терапия рака легкого, Современные исследования рака, https://doi.org/10.1007/978-3-030-17832-1_9
Аннотация. Для успешного внедрения следующего поколения иммунотерапии рака легкого потребуется более глубокое понимание микроокружения опухоли (tumor microenviroment — TME). Опухоли состоят из гетерогенных неопластических клеток, стромальных клеток и иммунных клеток. Показано, что различные подгруппы инфильтрирующих опухоль иммунных клеток обладают выраженным проопухолевым или же противоопухолевым действием и либо положительно, либо отрицательно коррелируют с выживаемостью пациента и ответом на терапию. Кроме того, все более очевидна роль, которую в формировании TME играют неиммунные компоненты опухоли, в том числе фибробласты, внеклеточный матрикс и различные метаболиты. Было также показано, что хроническое воспаление, часто связанное с раком легкого, трансформирует TME легкого, что подчеркивает сложное взаимодействие между иммунными и неиммунными компонентами опухолей. В этой главе будет сделано описание недавних открытий, касающихся состава легочного TME и того, как эти функционально различные компоненты модулируют прогрессирование опухоли и реакцию на терапию.
Ключевые слова. Микроокружение опухоли • Рак легкого • Неиммунные стромальные клетки • Иммуноонкология • Иммуноредактирование
Введение
Представление об опухолях к настоящему времени претерпело значительные изменения, расширившись от простой массы гомогенных опухолевых клеток до сложной экосистемы, состоящей из гетерогенных неопластических клеток, стромальных клеток и иммунных клеток, которые все вместе называются TME. Появляется все больше данных, говорящих о том, что на прогноз заболевания у больного раком легкого и другими видами опухолей в значительной степени влияет иммунный контекст опухоли, отражающий иммунитет хозяина. Более того, в настоящее время получает все большее признание то, что инфильтрация и функционирование в опухолях иммунных клеток создаются не только за счет злокачественных клеток, но и благодаря неиммунным стромальным клеткам, внеклеточному матриксу и метаболической активности. Недавние достижения в иммунотерапии рака продемонстрировали значительные клинические успехи, особенно у пациентов с уже имевшейся противоопухолевой иммунной активностью. В лечении рака произошел сдвиг парадигмы, и основой стали иммуномодулирующие средства, а не терапевтические схемы, нацеленные исключительно на опухолевые клетки или сигнальные пути опухолевых клеток. Здесь мы обсудим различные иммунные (адаптивные и врожденные), неиммунные и внеклеточные компоненты, которые составляют микроокружение опухоли. Было показано, что от сложных взаимодействий этих компонентов в значительной степени зависят ответ на терапию и конечный результат.
В настоящее время является общепризнанным, что присутствие иммунных клеток в опухолях связано с благоприятным прогнозом при множестве типов опухолей, в том числе при раке легкого [21, 28]. Однако иммунная инфильтрация в различных видах опухолей может широко варьировать, с различным соотношением популяций проопухолевых и противоопухолевых иммунных клеток, что отражает «инь-янскую» природу зрелой иммунной системы [66]. Например, если инфильтрация CD8+ Т-клеток в опухоли является прогностически благоприятным признаком, инфильтрация FOXP3+ CD4+ регуляторных Т-клеток — неблагоприятный признак [32]. В ходе подобных многочисленных исследований подтвердилась главенствующая идея о том, что решающее значение для прогноза и эффективности лечения у больных раком имеет инфильтрация TME отдельными типами иммунных клеток, а не иммунными клетками в целом. Таким образом, хотя группы иммунных клеток в широком смысле можно разделить на врожденные (дендритные клетки, макрофаги, нейтрофилы, тучные клетки, базофилы, естественные клетки-киллеры) или адаптивные (Т-клетки, В-клетки), в иммуноонкологических исследованиях необходимо тщательно учитывать проопухолевые или противоопухолевые аспекты каждого из этих элементов (рис. 1).
&hide_Cookie=yes)
Рис. 1. Состав микроокружения опухоли коррелирует с результатами лечения пациентов. Наличие или отсутствие определенных подгрупп иммунных и неиммунных клеток было связано с прогнозом пациента, неблагоприятным или благоприятным. Незрелые дендритные клетки, регуляторные Т-клетки CD4+, макрофаги M2 и опухоль-ассоциированные фибробласты отрицательно ассоциированы с безрецидивным течением заболевания. С другой стороны, присутствие зрелых дендритных клеток, CD4+ Т-хелперов, CD8+ Т-клеток, В-клеток и макрофагов M1 имело положительную ассоциацию с безрецидивным течением заболевания. Роль в опухолевом микроокружении рака легкого других иммунных подгрупп, таких как тучные клетки, нейтрофилы и NK-клетки, является не столь ясной
Иммунные свойства TME
В первых исследованиях на мышах было продемонстрировано, что недостаток функциональных иммунных клеток способствует ускоренному росту как индуцированных, так и спонтанных опухолей [77]. Взаимодействия между иммунными и опухолевыми клетками выходят за рамки простого иммунного надзора, так как под давлением иммунной системы иммунные клетки удаляют более иммуногенные субклоны опухолевых клеток, что позволяет вырасти другим менее иммуногенным субклонам опухолевых клеток. Такое парадоксальное явление, которое теперь обычно называют «иммуноредактированием», включает в себя устранение опухолевых клеток иммунными клетками, установление равновесия между ростом опухолевых клеток и иммунным контролем опухолевых клеток, а также уход субклонов опухолевых клеток от распознавания иммунными клетками, что приводит к клинически наблюдаемым проявлениям опухоли [51].
Цитотоксические Т-клетки CD8+ играют центральную роль в распознавании и уничтожении опухолевых клеток иммунной системой. Реагирующие на опухоль Т-клетки CD8+, которые способны специфично распознавать и уничтожать опухолевые клетки, были идентифицированы как при МРЛ, так и при НМРЛ [94]. В клинических условиях адаптивная клеточная терапия инфильтрирующих опухоль аутологичных лимфоцитов (TIL) в сочетании с цитокином интерлейкином(IL)-2 привела к увеличению ОВ и сокращению времени до рецидива среди пациентов с НМРЛ III стадии [70]. Было показано, что экспрессия молекул человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) класса I, которые опосредуют презентацию антигенного пептида Т-клеточным рецепторам CD8+, играет решающую роль в иммунном надзоре за раком легкого.