Дан Дж. РазД.Дж. Раз
Отделение хирургии, Исследовательский институт Бекмана, Национальный медицинский центр «Город надежды», Дуарте, Калифорния, США. Е-mail: draz@coh.org
© Springer Nature Switzerland AG 2019
Р. Сальджия (ред.), Таргетная терапия рака легкого, Современные исследования рака, https://doi.org/10.1007/978-3-030-17832-1_11
Аннотация. Терапевтические подходы, направленные на эпигенетические изменения, являются перспективными в отношении преодоления лекарственной резистентности и увеличения продолжительности эффектов лечения при раке легких и других формах опухолей. Эпигенетический контроль экспрессии генов осуществляется с помощью множества динамических механизмов, включая метилирование ДНК и модификации гистонов. В настоящее время единственными эпигенетическими методами лечения, одобренными для использования у людей, являются ингибиторы ДНК-метилтрансферазы (DNMT) и ингибиторы гистондеацетилазы (HDAC). Клинические исследования рака легкого показали определенные перспективы комбинированной терапии ингибиторами DNMT и HDAC, а также комбинации эпигенетических ингибиторов с таргетной терапией. В этом обзоре будет дано обоснование применения эпигенетических ингибиторов для преодоления лекарственной резистентности в опухоли с акцентом на роль эпигенетики в резистентности к таргетным препаратам. Будут также обобщены результаты завершенных и продолжающихся клинических исследований с использованием эпигенетических ингибиторов в сочетании с химиотерапией, иммунотерапией и таргетной терапией.
Ключевые слова. Эпигенетика • Метилирование ДНК • Модификация гистонов • Иммунотерапия • Таргетная терапия • Рак легкого
Введение
Несмотря на значительный прогресс в терапии рака легкого, включая таргетную терапию и иммунотерапию, выживаемость подавляющего большинства пациентов, у которых заболевание выявлено на поздних стадиях, остается низкой. Хотя многие пациенты отвечают на системную химиотерапию и таргетную терапию, резистентность к этим методам лечения неизбежно наступает. Понимание механизмов резистентности к конкретным методам лечения может привести к идентификации новых методов лечения, которые можно использовать для преодоления резистентности и увеличения продолжительности жизни.
В приобретенную лекарственную резистентность вовлечено множество механизмов. К ним относятся селекция конкретных мутаций, которые придают устойчивость к определенным методам лечения, экспрессия белков-переносчиков, которые вызывают резистентность к лекарствам, и эпигенетические изменения, которые вызывают резистентность к лекарствам. Эпигенетические изменения относятся к изменениям в модификациях хроматина, которые приводят к изменению экспрессии генов без изменения последовательности ДНК. Эпигенетическая регуляция экспрессии генов ответственна за дифференцировку плюрипотентных стволовых клеток в различные тканеспецифические типы клеток во время эмбрионального развития [1]. Эпигенетические модификации приводят к полностью различным фенотипам между различными клетками в организме или внутри органов, даже если все эти клетки произошли от одинаковых родительских клеток и имеют одинаковую последовательность ДНК. Подобным образом считается, что опухоль происходит из популяции онкогенных клеток, которые были названы СОК, или клетками, вызывающими образование опухоли. Эта небольшая популяция опухолевых клеток имеет другой паттерн экспрессии генов, в основном объясняемый различиями в эпигенетических модификациях, чем остальная популяция опухолевых клеток [3]. СОК более устойчивы к лекарствам, в том числе к цитотоксической химиотерапии и определенным таргетным методам лечения. Считается, что СОК частично ответственны за гетерогенность опухолевых клеток посредством дифференцировки в клетки с различным эпигенетическим контролем генной экспрессии. СОК определить сложно, так как не существует поверхностных мембранных маркеров, специфичных для СОК. Был описан ряд поверхностных мембранных маркеров, в том числе CD133 и CD24, но отличительной чертой этой популяции опухолевых клеток являются фенотипически высококанцерогенные и резистентные к терапии клетки [49].
Вызывает интерес использование эпигенетической терапии в качестве дополнения к другим методам лечения, чаще всего к цитотоксической химиотерапии при раке легкого и других формах опухолей. Целью эпигенетической терапии является «перепрограммирование» резистентных популяций опухолевых клеток в чувствительные к лекарственным средствам фенотипы.
Нарушение эпигенетической регуляции при раке легкого
Метилирование дезоксирибонуклеиновой кислоты
Метилирование ДНК — это лучше всего изученная эпигенетическая модификация при раке легкого. ДНК регулирует генную экспрессию через метилирование CpG-островков в промоторной области гена. Метилирование CpG-островков — это динамический процесс, который чаще всего приводит к репрессии транскрипции генов. При раке легкого множество онкогенов регулируются посредством метилирования промоторной области. Существуют три различных DNMTs, которые переносят метильную группу на углерод 5'-цитозина на CpG-островке. DNMT1 в первую очередь участвует в поддержании метилирования после репликации ДНК, тогда как DNMT3a и 3b прежде всего участвуют в метилировании de novo [8, 24].
Клинические исcледования ингибиторов DNMT при немелкоклеточном раке легкого
Существует два ингибитора DNMT, одобренных FDA, — 5-азацитидин℘ и децитабин (табл. 1). Оба первоначально были одобрены для лечения миелодиспластического синдрома, но используются при других гематологических злокачественных новообразованиях, чаще всего при определенных типах острого миелоидного лейкоза. 5-азацитидин℘ встраивается как в ДНК, так и в РНК, что приводит к ковалентному связыванию с DNMT и протеасомной деградации. Децитабин вcтраивается в ДНК, но не встраивается в РНК [8, 51]. Эффект гипометилирования при использовании этих средств in vitro достигается при пониженных дозировках и длительном введении. Несмотря на свою эффективность в доклинических моделях рака легкого, лечение децитабином в виде монотерапии привело к неприемлемой токсичности. В одном исследовании фазы I/II пациенты с НМРЛ, ранее проходившие интенсивную терапию, получали децитабин в высоких дозах (табл. 2). Хотя объективных ответов не было, у четырех пациентов наблюдалась стабилизация заболевания в течение 6 мес, при этом из-за токсичности только один пациент прошел более одного цикла [47]. В исследованиях с использованием более низких доз децитабина каких-либо существенных объективных ответов на терапию зарегистрировано не было, хотя у нескольких пациентов была достигнута СЗ [58]. Новая пероральная лекарственная форма азацитидина, CC-486, была испытана в комбинации с пембролизумабом, но различий в отношении объективного ответа по сравнению с пембролизумабом в виде монотерапии не наблюдалось [39]. Этот препарат также был испытан в комбинации с наб-паклитакселом℘ в качестве терапии второй линии при НМРЛ в рандомизированном исследовании фазы II, в котором комбинацию препаратов сравнивали с наб-паклитакселом℘ в режиме монотерапии, но и в этом исследовании различий по объективному ответу не наблюдалось [48].