А.С. Аметов, Д.Г. Гусенбекова
5.1. РОЛЬ ИНКРЕТИНОВ В ФИЗИОЛОГИИ ЧЕЛОВЕКА
Инкретины - это гормоны ЖКТ, которые вырабатываются в ответ на прием пищи и способствуют глюкозозависимой стимуляции секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы. Разницу в секреции инсулина в ответ на пероральную и внутривенную нагрузку декстрозой (Глюкозой♠) называют «инкретиновым эффектом».
Основными инкретинами в организме человека являются ГИП и ГПП-1. Местом синтеза ГИП являются К-клетки слизистой кишечника, преимущественно двенадцатиперстной и тощей кишок. ГПП-1 синтезируется в L-клетках слизистой подвздошной кишки. В процессе транскрипции гена проглюкагона, в поджелудочной железе под воздействием фермента прогормонконвертазы 2 секретируется глюкагон, а в L-клетках тонкого кишечника с помощью прогормонконвертазы 1/3 образуются ГПП-1, ГПП-2, оксинтомодулин и глицентин (рис. 5.1, см. цв. вклейку).
ГПП-1 синтезируется в виде неактивного полипептида ГПП-1(1-36), из которого в результате посттрансляционной обработки образуются биологически активные пептиды ГПП-1(7-36) и ГПП-1(7-37). ГПП-1 инактивируется ферментом ДПП-4 с образованием усеченных форм ГПП-1(9-36) и/или ГПП-1(9-37). В ряде исследований продемонстрирована кардиопротективная роль ГПП-1(9-36) и/или ГПП-1(9-37). ГИП также подвергается быстрой деградации ДПП-4 с формированием ГИП(3-42) из первоначальной формы ГИП(1-42). Для секреции ГИП необходим физический контакт между питательными веществами
и К-клетками проксимального отдела кишечника, в то время как секреция ГПП-1 происходит под влиянием нейронных и эндокринных стимулов, таких как вазоактивный кишечный пептид и гипофизарный аденилатциклазактивирующий пептид.
Известно, что инкретиновый эффект отвечает за 70% глюкозозави-симой секреции инсулина. У лиц, не страдающих СД, инкретиновый эффект способствует поддержанию физиологической концентрации глюкозы в крови после приема углеводов, независимо от количества пищи, благодаря способности усиливать секрецию инсулина в соответствии с потребностями организма. Концентрация инкретинов в крови значительно увеличивается после приема пищи через 10-15 мин. Секреция инкретинов стимулируется всасыванием углеводов, жиров, а для ГПП-1 - еще и белков. Следует отметить, что ГПП-1 стимулирует секрецию инсулина только в условиях гипергликемии и, следовательно, не вызывает гипогликемии. Кроме того, ГПП-1 подавляет секрецию глюкагона α-клетками поджелудочной железы, вероятно, за счет стимуляции секреции инсулина и соматостатина из островковых клеток поджелудочной железы. Помимо секреции инсулина, ГПП-1 участвует также и в его биосинтезе путем транскрипции гена проинсу-лина, за счет стимуляции гена Pdx-1. Снижение экспрессии гена Pdx-1 приводит к нарушению функции β-клеток поджелудочной железы и связано с недостаточным ответом на лечение агонистами ГПП-1. Pdx-1 ответственен также и за антиапоптотические свойства аналогов ГПП-1 в отношении β-клеток. ГПП-1 индуцированная дифференцировка островковых клеток-предшественников в функциональные β-клетки происходит путем воздействия на синтез генов Pdx-1, глюкокиназы и глюкозного транспортера-2.