6.1. Системная красная волчанка
СКВ - хроническое системное аутоиммунное заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся гиперпродукцией органоспецифических аутоантител к различным структурам ядра клеток, отложением иммунных комплексов в сосудистой стенке, что приводит к формированию иммуновоспалительного процесса в органах и тканях с последующим развитием полиорганной недостаточности.
КОДЫ ПО МКБ-10
• M32 Системная красная волчанка (исключена красная волчанка (дискоидная L93).
- M32.0 Лекарственная системная красная волчанка.
- M32.1 Системная красная волчанка с поражением органов или систем.
- M32.8 Другие формы системной красной волчанки.
- M32.9 Системная красная волчанка неуточненная.
КЛАССИФИКАЦИЯ
• Рецидивирующе-ремиттирующее течение - 2 и более обострений СКВ по индексу SLEDAI-2К или SELENA-SLEDAI в течение одного года.
• Хронически активное течение - персистирующая активность заболевания в течение одного года (SLEDAI-2К или SELENA-SLEDAI>0 за счет клинического и иммунологического параметров индекса).
• Ремиссия - полное отсутствие клинических проявлений СКВ в течение одного года при возможном наличии незначительного увеличения уровня антител ДНК, снижения С3 или С4 компонентов комплемента (SLEDAI 0-4 балла за счет иммунологических параметров индекса).
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Течение СКВ характеризуется несколькими временными этапами. Первый этап - преклиническая стадия, процесс активации аутоиммунного процесса с появлением ЦИК, как правило, протекает бессимптомно и характеризуется выявлением только лабораторных иммунных отклонений. По мере развития иммунного воспаления и вовлечения первых органов постепенно наступает второй этап клинических проявлений, появляются симптомы, создающие индивидуальную картину СКВ у каждого пациента. Третий этап развития заболевания характеризуется присоединением коморбидной патологии, связанной с осложнениями терапии, присоединением инфекций, развитием атеросклероза и онкологических процессов.присоединением инфекций, развитием атеросклероза и онкологических процессов.
Клинические проявления системной красной волчанки и методы обследования пациента
Люпус-нефрит (ЛН). Биопсия почки проводится у всех пациентов с СКВ и активным нефритом (персистирующая протеинурия >0,5 г в сутки и/или 5 эритроцитов, 5 лейкоцитов или цилиндров в поле зрения при исключении инфекции, а также при отсутствии полной ремиссии в течение 12 мес терапии). При гистологическом исследовании биоптатов почек необходимо использовать классификацию ЛН Международного общества нефрологов и почечных патологов (International Society of Nephrology/Renal Pathology Society) 2003 г. с дополнительной оценкой индекса активных и хронических изменений, а также тромботических и сосудистых изменений вследствие антифосфолипидных антител. Данная классификация является основой для определения прогноза и тактики лечения.
• I класс. Минимальный мезангиальный ЛН. Нормальные клубочки при световой микроскопии, мезангиальные иммунные депозиты при иммунофлуоресцентной микроскопии.
• II класс. Мезангиопролиферативный ЛН. Мезангиальная гиперклеточность с мезангиальными иммунными депозитами.
• III класс. Очаговый ЛН. Сегментарный или глобальный эндокапиллярный или экстракапиллярный гломерулонефрит с поражением менее 50% клубочков в биоптате.
• IV класс. Диффузный ЛН. Сегментарный или глобальный эндокапиллярный или экстракапиллярный гломерулонефрит с поражением более 50% клубочков.
Класс IV подразделяют на диффузный сегментарный пролиферативный (IV-S) (>50% пораженных клубочков с сегментарными изменениями) и диффузный глобальный пролиферативный (IV-G) (>50% пораженных клубочков с глобальными изменениями).
При III и IV классах обычно обнаруживают субэндотелиальные депозиты. В III и IV классах ЛН выделяют несколько подклассов в зависимости от наличия активных (пролиферативных), хронических (склерозирующих) морфологических изменений или их сочетания: А, С, А/С соответственно.
• V класс. Мембранозный ЛН характеризуется субэпителиальными депозитами при иммунофлуоресцентной микроскопии и значительным утолщением стенки капилляров клубочков. Мембранозные изменения могут быть изолированными или сочетаться с пролиферативными. Их сочетание обозначают как класс V+ III или класс V+ IV.
• VI класс. Склерозирующий ЛН. Более 90% клубочков полностью склерозированы.
В 2019 г. были представлены новые диагностические критерии СКВ EULAR/ Американской коллегии ревматологов.
Новые критерии системной красной волчанки Европейской антиревматической лиги/Американской коллегии ревматологов 2019 (антинуклеарный фактор >=1:80)
Наличие титра АНФ по меньшей мере 1:80 на HEp-2 линии служит входным критерием. При учете всех критериев должна проводиться тщательная дифференциальная диагностика для исключения других причин жалоб и лабораторных отклонений.
Диагностический алгоритм при подозрении на системную красную волчанку (адаптирован из Fanouriakis A ., Tziolos N ., Bertsias G ., et al . Ann Rheum Dis 2021; 80: 14-25)
В повседневной клинической практике для мониторинга активности заболевания достаточно использовать индекс SLEDAI-2K или SELENA-SLEDAI с общей оценкой состояния пациента врачом по визуальной аналоговой шкале и индекс обострения SELENA-SLEDAI Flare index.
Определение активности системной красной волчанки по шкале SELENA - SLEDAI
Выделяют 4 степени активности заболевания:
• нет активности (SLEDAI 0 баллов);
• низкая активность (SLEDAI 1-5 баллов);
• средняя степень активности (SLEDAI 6-10 баллов);
• высокая степень активности (SLEDAI 11-19 баллов);
• очень высокая степень активности (SLEDAI более 20 баллов).
А также проводится оценка обострения СКВ:
1) умеренное обострение:
- увеличение индекса SELENA-SLEDAI между двумя визитами от 3 до 12 баллов;
- увеличение дозы преднизолона но не более >0,5 мг/кг в сутки;
- добавление к терапии НПВП, гидроксихлорохина;
- увеличение по визуальной аналоговой шкале ≥1,0 но не более >2,5.
2) тяжелое обострение:
- увеличение SELENA-SLEDAI более 12 баллов;
- увеличение дозы преднизолона >0,5 мг/кг в сутки;
- добавление к терапии циклофосфамида (Циклофосфана♠), азатиоприна, метотрексата, микофенолата мофетила или биологического препарата;
- госпитализация в связи с активностью СКВ;
- увеличение по визуальной аналоговой шкале >2,5.
Для оценки повреждений вследствие активности и терапии СКВ разработан индекс SLICC/American College of Rheumatology Damage Index/, который указывает на дальнейшее накопление повреждений и неблагоприятный прогноз для пациента.
Определение индекса повреждения при системной красной волчанке SLICC / American College of Rheumatology Damage Index
Выделяют 3 категории:
• SDI 0 - нет повреждений;
• SDI =1 - низкий индекс;
• SDI =2-4 - средний индекс;
• SDI >4 - высокий индекс.
Исследование АНФ методом непрямой иммунофлюоресценции на клеточной линии НЕр2 рекомендовано в качестве "золотого стандарта" выявления АНА. Кроме титра АНФ, описывается тип свечения ядра. Он обусловлен широким спектром антител, которые находят свои мишени внутри клетки.
Типы свечения антинуклеарного фактора при непрямой иммунофлюоресценции
Антитела к экстрагируемым ядерным антигенам являются высокоинформативными в диагностике не только СКВ. В отличие от АНФ, с помощью данных аутоантител можно установить тип ядерного антигена и специфичность для каждой конкретной аутоиммунной патологии.
Частота выявления антител к экстрагируемым ядерным антигенам при системной красной волчан ке и других диффузных болезнях соединительной ткани
Антитела к односпиральной ДНК и гистонам типичны для лекарственно-индуцированной СКВ. Антитела к двуспиральной ДНК являются высокоспецифичным маркером СКВ и обнаруживаются у 40-70% пациентов. Существует прямая корреляционная связь между уровнем антител к двуспиральной ДНК, снижением общей гемолитической активности комплемента (СH50), его отдельных компонентов (С3 и С4), уровнем комплементы и активностью СКВ, а также развитием люпус-васкулита и ЛН.
Всем пациентам с СКВ необходимо назначать дообследование на антифосфолипидные антитела: волчаночный антикоагулянт в скрининговом и подтверждающем тесте, антитела к кардиолипинам IgM, IgG и бета-2 гликопротеину I IgM, IgG.
Системная красная волчанка. Lupus -нефрит, IV класс. Диффузный пролиферативный гломерулонефрит с полулуниями. PAS × 100
Поражение кожи при системной красной волчанке
Центробежная эритематозная сыпь по типу "бабочки"
ЛЕЧЕНИЕ
Пациентам с СКВ следует рекомендовать избегать факторов, которые могут провоцировать обострение болезни (интеркуррентные инфекции, стресс, инсоляция, немотивированный прием медикаментов и др.), отказаться от курения, стремиться к поддержанию нормальной массы тела (уровень доказательности С). У больных СКВ повышен риск развития интеркуррентных инфекций, атеросклероза, АГ, СД, злокачественных заболеваний, что в значительной степени увеличивает летальность. Пациенты с повышенным риском подлежат наблюдению и обследованию совместно с профильными специалистами.
Группой международных экспертов в 2015 г. проведена систематизация всех аспектов терапии СКВ и сформулирована стратегия лечения заболевания "до достижения цели".
Лечение СКВ "до достижения цели": основополагающие принципы и основные рекомендации:
1. Лечение СКВ должно базироваться на совместном решении информированного пациента и лечащего(-их) врача(-ей).
2. Лечение СКВ должно быть направлено на достижение долгосрочной выживаемости, предупреждение необратимых органных повреждений, улучшение качества жизни (КЖ), связанного со здоровьем (КЖСЗ), за счет контроля активности заболевания, минимизации проявлений сопутствующих заболеваний и лекарственной токсичности.
3. Лечение СКВ требует понимания множества аспектов и проявлений данного заболевания, которые могут обусловливать необходимость мультидисциплинарного подхода.
4. Пациенты с СКВ нуждаются в долгосрочном мониторинге и периодическом пересмотре и/или коррекции терапии.
Основные рекомендации:
1. Целью лечения СКВ должно быть достижение ремиссии заболевания или минимально возможной активности, оцениваемой на основании официально утвержденных индексов активности СКВ и/или органоспецифических маркеров.
2. Терапевтической целью должно быть предупреждение обострений заболевания (особенно тяжелых), что является реалистичной целью лечения СКВ.
3. При отсутствии клинических симптомов заболевания не рекомендуется усиление терапии у пациентов только на основании стабильной или персистирующей активности.
4. Значимой целью лечения СКВ должно быть предупреждение развития необратимых органных повреждений, поскольку они являются предикторами дальнейшего прогрессирования заболевания и смерти.
5. Помимо контроля активности заболевания и предупреждения развития необратимых органных повреждений, лечение должно быть направлено на устранение факторов, отрицательно влияющих на КЖСЗ, таких как утомляемость, боль и депрессия.
6. У пациентов с СКВ следует как можно раньше диагностировать и проводить адекватное лечение поражения почек.
7. После индукционной терапии люпус-нефрита для улучшения исхода рекомендуется иммуносупрессивное лечение на протяжении как минимум 3 лет.
8. Поддерживающая терапия для пациента с СКВ должна быть направлена на поддержание минимальной дозировки глюкокортикоидов (ГК), необходимой для контроля заболевания. При наличии возможности ГК должны быть отменены.
9. Целью лечения СКВ должны быть профилактика и лечение нарушений связанных с антифосфолипидным синдромом (АФС). Терапевтические рекомендации в этом случае не отличаются от принятых у пациентов с первичным АФС.
10. Независимо от применения других методов лечения, серьезное внимание следует уделить рассмотрению возможности назначения противомалярийных препаратов.
11. Для достижения контроля за сопутствующими заболеваниями у пациентов с СКВ следует рассмотреть возможность назначения соответствующих препаратов в дополнение к иммуномодулирующей терапии.
Немедикаментозное лечение при СКВ представляет собой комплекс мероприятий, направленных в первую очередь на профилактику обострений заболевания. Больным рекомендуется избегать пребывания на солнце, вакцинации живыми вакцинами, психоэмоциональные перенапряжения, проводить санацию очагов инфекции и активное лечение сопутствующей патологии. Необходимо использование эффективных способов контрацепции в периоды обострения заболевания и на фоне приема цитотоксических препаратов. Особое внимание следует уделять правилам здорового образа жизни: отказ от курения, соблюдение гиполипидемической диеты, с высоким содержанием кальция, физическая активность с контролем массы тела с целью профилактики развития атеросклероза и остеопороза.
Современный алгоритм лечения СКВ без поражения почек представлен в приведенной ниже таблице.
Рекомендации Европейской антиревматической лиги 2019 по лечению системной красной волчанки без поражения почек
| Вспомогательные методы Защита от инсоляции. Физическая активность с поддержанием индекса массы тела <25 кг/м2. Отказ от курения. Целевые цифры АД<130 и 80мм рт.ст. Уровень глюко- зы <7,0 ммоль/л. Липопротеиды низкой плотности <2,6 ммоль/л. Антиагреганты при аФЛ-носительстве | Низкая степень активности SLEDAI �6 | Средняя степень активности SLEDAI 7-12 | Высокая степень активности SLEDAI >12 | Цель: достижение ремиссии (SLEDAI=0, прием только гидроксихлорохина, отмена глюкокортикоидов) или низкой степени активности (SLEDAI �4, при- ем гидроксихлорохина илиглюкокортикоидов �7,5мг в сутки, иммуносупрессанты в стабильных дозах) |
| 1-я линия | Рефрактерное течение | 1-я линия | Рефрактерное течение | 1-я линия | Рефрактерное течение |
| Гидроксихлорохин |
| Глюкокортикоиды per os или внутримышечно | Глюкокортикоиды per os или внутривенно |
| | Метотрексат/азатиоприн | |
| | Белимумаб | |
| | Ингибиторы кальциневрина |
| Микофенолата мофетил | |
| | Циклофосфамид |
| | Ритуксимаб |
| | | | | | | | |
ДИФФЕРЕНЦИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКИ
Суставной синдром:
• НПВП в стандартных терапевтических дозах;
• гидроксихлорохин 200-400 мг в сутки;
• преднизолон 5-20 мг в сутки в зависимости от выраженности;
• при отсутствии эффекта от НПВП, гидроксихлорохина и глюкокортикоидов - добавить метотрексат, затем рассмотреть вариант смены на азатиоприн;
• при резистентных формах генно-инженерная биологическая терапия в варианте белимумаб, ритуксимаб.
Поражение кожи:
• солнцезащитные кремы;
• локальные глюкокортикоиды (избегать применения фторированных препаратов в связи с риском развития атрофических процессов);
• топические ингибиторы кальциневрина (такролимус);
• преднизолон 7,5-10,0 мг в сутки;
• гидроксихлорохин 200-400 мг в сутки;
• азатиоприн 2-3 мг/кг в сутки или метотрексат 7,5-15 мг в неделю - при генерализованном поражении кожи, резистентном к комбинированной те-
рапии глюкокортикоидами и гидроксихлорохином;
• циклофосфамид 0,5-1,0 г/м2 внутривенно - при генерализованном кожном васкулите.
Полисерозит:
• НПВП в стандартных дозах;
• преднизолон 0,25-0,5 мг/кг в сутки;
• метилпреднизолон 1000 мг внутривенно капельно в сочетании с азатиоприном - при неэффективности глюкокортикоидов и НПВП;
• иммуноглобулин человека нормальный 0,5 г/кг внутривенно капельно
№ 5 - при частых рецидивах серозита.
Люпус-пневмонит:
• пульс-терапия - метилпреднизолон 1000 мг + циклофосфамид 0,75-1,0 г/м2 с последующим назначением глюкокортикоидов внутрь в дозе 1 мг/кг в сутки;
• плазмаферез с последующим введением метилпреднизолона 1000 мг и циклофосфамид 1 г/м2;
• базисные препараты после курса циклофосфамида - азатиоприн или микофенолата мофетил.
Аутоиммунная гемолитическая анемия:
• преднизолон 1 мг/кг в сутки;
• метилпреднизолон 1000 мг внутривенно капельно № 3 - при быстро-прогрессирующем и выраженном снижении уровня гемоглобина;
• азатиоприн 2-3 мг/кг в сутки внутрь или микофенолата мофетил 2 г в сутки внутрь - при неэффективности глюкокортикоидов;
• циклофосфамид 0,75-1,0 г/м2 внутривенно капельно - при тяжелой быстропротекающей гемолитической анемии, рефрактерной к терапии глюкокортикоидами;
• ритуксимаб 500 мг или 1000 мг - 2 инфузии с интервалом 14 дней каждые 6 мес.
Тромбоцитопения (менее 50×109/л):
• преднизолон 1 мг/кг в сутки;
• метилпреднизолон 1000 мг внутривенно капельно № 3 - при быстром снижении тромбоцитов;
• иммуноглобулин человека нормальный для внутривенного введения 0,5 г/кг внутривенно капельно № 3-5 - при неэффективности иммуносупрессив-
ной терапии, выраженном снижении уровня тромбоцитов и наличии геморрагического синдрома;
• ритуксимаб 500 мг или 1000 мг - 2 инфузии с интервалом 14 дней каждые 6 мес;
• спленэктомия при резистентном течении к предыдущим схемам.
Лейкопения:
• преднизолон 1 мг/кг в сутки;
• метилпреднизолон 1000 мг внутривенно капельно № 3 - при быстром снижении лейкоцитов;
• применение рекомбинантного гранулоцитарного колониестимулирующего фактора человека[рчГ-КСФ] оправдано при абсолютном числе нейтрофилов больше 500/мкл и сопутствующей инфекции, так как сопряжено с высоким
риском обострения СКВ;
• при лимфопении рассмотреть вопрос о профилактическом назначении терапии, в частности против Pneumocystis jirovecii.
Нейропсихические нарушения:
• преднизолон 1 мг/кг в сутки + циклофосфамид 0,5-1,0 г/м2;
• азатиоприн 2-3 мг/кг в сутки или микофенолата мофетил 2-3 г в сутки - при наличии противопоказаний, отсутствии эффекта от циклофосфамида;
• синхронная терапия: плазмаферез + пульс-терапия метилпреднизолоном 1000 мг - циклофосфамидом 1 г/м2 - при развитии жизнеугрожающих состояний;
• иммуноглобулин человека нормальный;
• ритуксимаб 500 мг или 1000 мг - 2 инфузии с интервалом 14 дней каждые 6 мес.
ЛН. Тактика лечения ЛН зависит от гистологического класса. Иммуносупрессивная терапия подразделяется на индукционную и поддерживающую.
Цель терапии - снижение протеинурии ≥25% при стабильной скорости клубочковой фильтрации (±10% от исходного уровня) в течение первых 3 мес после инициации терапии; снижение протеинурии ≥50% в течение 6 мес; <0,5-0,7 г в сутки протеинурия в течение 12-24 мес при стабильном уровне скорости клубочковой фильтрации (полный клинический ответ). При нефротическом синдроме высоких градаций может потребоваться дополнительно 6-12 мес для достижения полного клинического ответа, поэтому нет необходимости менять терапию при постоянно улучшающейся динамике показателей.
I - II класс - глюкокортикоидная и иммуносупрессивная терапия не проводится, за исключением наличия протеинурии более 0,5 г/24 ч (используются глюкокортикоиды и азатиоприн) или внепочечных проявлений СКВ.
III - IV класс - индукционная терапия проводится циклофосфамидом внутривенно в дозе 500 мг каждые 2 нед в течение 3 мес (суммарная доза 3 г) или микофенолата мофетилом в дозе 3 г в сутки в течение 6 мес в сочетании с трехдневной пульс-терапией метилпреднизолоном с последующим назначением глюкокортикоидов перорально (преднизолон 0,5-1,0 мг/кг в сутки) в течение 4 нед с постепенным снижением до ≤10 мг в сутки к 4-6 мес.
Больным с быстрым ухудшением функции почек, при наличии полулуний и/или фибриноидного некроза в биоптате почки показаны более интенсивные индукционные схемы: циклофосфамид в дозе 0,75-1 г/м2 внутривенно ежемесячно в течение 6 мес или внутрь в дозе 2-2,5 мг/кг в сутки в течение 3 мес.
При снижении скорости клубочковой фильтрации ниже 30 мл/мин показано уменьшение дозы циклофосфамида до 500 мг с более короткими интервалами (каждые 2 нед).
IV или IV - V класс - индукционная терапия проводится циклофосфамидом или микофенолата мофетилом в сочетании с пульс-терапией метилпреднизолоном с последующим назначением глюкокортикоидов внутрь не менее 1 мг/кг в сутки.
V класс - индукционная терапия: больным с нормальной функцией почек и субнефротической протеинурией глюкокортикоиды и иммуносупрессанты назначаются в зависимости от выраженности внепочечных проявлений. Назначаются антипротеинурические и антигипертензивные препараты.
При "чистом" V классе с персистирующей нефротической протеинурией следует назначать микофенолата мофетил 2-3 г в сутки в комбинации с внутривенным метилпреднизолоном 500-2500 мг в зависимости от активности СКВ с переходом на преднизолон внутрь в дозе 0,5 мг/кг в сутки.
Альтернативные схемы для V класса включают внутривенные циклофосфамид или такролимус в монотерапии или в комбинации с микофенолата мофетилом.
При сочетании изменений V класса с изменениями III или IV класса лечение проводится по принципам, указанным для III-V классов.
VI класс - пациенты не нуждаются в иммуносупрессивной терапии при отсутствии клинико-лабораторных признаков активности СКВ. Лечение глюкокортикоидами и иммуносупрессантами показано при наличии внепочечных проявлений заболевания.
Поддерживающая терапия люпус-нефрита проводится азатиоприном в дозе 1,5-2,5 мг/кг в сутки (в особенности если планируется беременность) или микофенолата мофетилом в дозе 1-2 г в сутки в два приема.
Всем пациентам с волчаночным нефритом любого класса следует проводить лечение гидроксихлорохином при отсутствии противопоказаний. Дополнительно с нефропротективной целью показано назначение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента или блокаторов рецепторов ангиотензина, с целью коррекции дислипидемии - статины, а также препараты кальция/витамина Д и антирезорбтивные препараты по показаниям. При выявлении аФЛ после индивидуальной оценки рисков рассмотреть назначение низких доз АСК. Антикоагулянты рекомендованы в случаях нефротического синдрома при уровне сывороточного альбумина менее 20 г/л.
Также при резистентном активном течении люпус-нефрита возможен переход от одной инициирующей схемы к другой либо инициации терапии ритуксимабом (1000 мг на 0 и 14 день). Белимумаб может быть рассмотрен как дополнение к терапии с целью стероидсберегательного эффекта, контролирования экстраренальной активности СКВ и снижения риска экстраренальных обострений СКВ.
Постепенная отмена терапии (сначала глюкокортикоидной, затем иммунносупрессивной) может быть предпринята по прошествии как минимум от 3 до 5 лет при полном клиническом ответе. Гидроксихлорохин должен быть продолжен длительно.