Легкие — основное место репликации вируса SARS-CoV-2. Инокуляция SARS-CoV-2 в дыхательные пути человека и его быстрая репликация подавляют активность мукоцилиарного клиренса за счет ингибирования подвижности ресничек эпителия и сопровождаются массовой гибелью эпителиальных/эндотелиальных клеток и повышенной проницаемостью сосудов.
Репликация SARS-CoV-2 оказывает цитопатическое действие на клетки-мишени, вызывая их пироптоз (это провоспалительная форма программируемой гибели клеток — апоптоза), индуцирующий синтез провоспалительных цитокинов и хемокинов миелоидными клетками в рамках координированной активации врожденного и приобретенного иммунного ответа [32]. При этом вирус SARS-CoV-2 подавляет синтез интерферона (ИФН) типа I (ИФНα и ИФНβ), ослабляя тем самым противовирусный иммунный ответ [33].
После проникновения в клетки вирус активирует альвеолярные макрофаги с выбросом провоспалительных компонентов: интерлейкинов (ИЛ) — ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-12, ИЛ-18, ИЛ-18 и ИЛ-33, гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ), гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (ГМ-КСФ), ИФНγ, моноцитарного хемоаттрактантного протеина-1, макрофагального воспалительного белка-1α, фактора некроза опухоли альфа (ФНОα), хемокинов (CCL1, CCL2, CCL3, CCL5, CXCL8, CXCL9, CXCL10 и др.) и других медиаторов воспаления [34]. В результате развивается выраженная местная воспалительная реакция.
Группа хемоаттрактантов стимулирует перемещение моноцитов и нейтрофилов из крови через эндотелий и альвеолярный эпителий. Нейтрофилы сами высвобождают медиаторы — нейтрофильные хемоаттрактанты, способные рекрутировать другие нейтрофилы и моноциты. Активируемые нейтрофилы самостоятельно синтезируют и продуцируют провоспалительные цитокины и хемокины, их гранулы содержат достаточно широкий спектр ферментов, секретируемых во внеклеточное пространство и вызывающих деструкцию тканей. Высокий уровень нейтрофилов в периферической крови ассоциирован с неблагоприятным прогнозом COVID-19 [19].
Гиперсекреция провоспалительных цитокинов и хемокинов (в различной степени и разных сочетаниях) особенно характерна для тяжелой и критической форм COVID-19 [35]. Неконтролируемая репликация вируса приводит к прогрессированию иммуновоспалительного процесса, кульминацией которого являются гиперактивация (избыточный ответ) иммунной системы и развитие синдрома «цитокинового шторма» [36]. Патогенетическую основу синдрома «цитокинового шторма» составляет дисрегуляция синтеза широкого спектра цитокинов (про- и противовоспалительных, иммунорегуляторных) и хемокинов, отражающая патологическую активацию врожденного и приобретенного [Т-хелперов (Th)1 и Th17 типов] иммунитета [34]. Это играет ключевую роль в патогенезе ОРДС вследствие COVID-19. Признаками иммунопатологических нарушений при тяжелом течении COVID-19 являются выраженная лимфопения, снижение количества CD4+ Т-клеток, CD8+ Т-клеток, Т-регуляторных клеток, В-клеток, моноцитов, эозинофилов и базофилов в периферической крови, гиперэкспрессия маркеров «истощения» на мембране естественных киллерных клеток и CD8+ Т-клеток [37].
Гиперпродукция цитокина ИЛ-1β, хемокина CXCL8 и других медиаторов воспаления обусловливает целенаправленное рекрутирование нейтрофилов и моноцитов в очаг поражения легких, что вызывает лихорадку, усиливает степень воспалительного процесса в легких и содействует развитию отека легочной ткани. Цитокины ИЛ-1β и ФНОα, повышая активность гиалуронансинтазы 2 (hyaluronan synthase 2) в эндотелиальных CD31+-клетках, альвеолярных эпителиальных EpCAM+-клетках легких и фибробластах, усиливают продукцию гиалуроновой кислоты и накопление жидкости в альвеолярном пространстве. Сверхэкспрессия гиалуронана играет ключевую роль в развитии воспаления и отека легких.
Важная роль в иммуногенезе COVID-19 принадлежит ИЛ-6. Известно, что ИЛ-6 функционирует как аутокринный, паракринный и гормоноподобный регулятор разнообразных «нормальных» и патологических биологических процессов (воспаления, метаболизма, психосоматических реакций и др.) (рис. 2.1) [34].
&hide_Cookie=yes)
Рис. 2.1. Основные эффекты интерлейкина-6. СБР — С-реактивный белок, SAA — сывороточный амилоидный А-белок
Это определяет его биологические и молекулярные действия: способность активировать гены-мишени, регулирующие дифференцировку, усиливать апоптоз и пролиферацию различных иммунных и неиммунных клеток организма человека [38]. Исходная концентрация ИЛ-6 у пациентов с COVID-19 прямо коррелирует с развитием двустороннего поражения легких (p=0,001) и выраженностью лихорадки (p=0,001) [39]. Высокий уровень ИЛ-6 в сыворотке крови ассоциируется с неблагоприятным прогнозом COVID-19 (с высоким риском летальных исходов) [40]. В то же время подавление активности ИЛ-1β и ИЛ-6 при COVID-19 содействует выздоровлению больных.
Итак, особенно при тяжелой форме COVID-19 развивается вариант вирус-индуцированного вторичного гемофагоцитарного синдрома, характеризующегося нарушением механизмов клеточной цитотоксичности, избыточной активацией цитотоксичных лимфоцитов и макрофагов с массированным и неконтролируемым высвобождением цитокинов и хемокинов, что вызывает гипервоспалительную реакцию, дыхательную и полиорганную недостаточность.