Лечение остеопороза

Глава 21. Бисфосфонаты

Бисфосфонаты активно используют в медицине только с конца 60-х годов прошлого столетия, хотя первый БФ (этидроновая кислота) был синтезирован более 100 лет назад, в 1897 г. H. von Baeyer и K.S. Hoffmann.

БФ относятся к дифосфоновым кислотам и являются синтетическими аналогами пирофосфатов, отличаясь от них тем, что в БФ центральный атом кислорода заменен на атом углерода (Р–С–Р-связь вместо Р–О–Р-связи). В структуре БФ есть две боковые цепи: R₁ — содержит ОН-группу, увеличивающую физико-химическое связывание БФ с гидроксиапатитом кости; R₂ — определяет биологическое действие БФ на остеокласты (рис. 21.1).

Рис. 21.1. Химическая структура бисфосфонатов

Структурное сходство с гидроксиапатитом кости делает БФ устойчивыми к химическому и ферментативному гидролизу и способными адсорбироваться на поверхности гидроксиапатитных кристаллов.

В настоящее время для лечения остеопороза применяют азотсодержащие БФ, к которым относятся алендроновая, ризедроновая, ибандроновая и золедроновая кислоты. Механизм их действия связан с влиянием на мевалонатный путь биосинтеза холестерина за счет подавления активности фарнезилпирофосфат (ФПФ) синтазы, что приводит к нарушению синтеза холестерола и изопреноидных дифосфатных липидов, таких как изопентилпирофосфат, ФПФ и геранилгеранилпирофосфат, необходимых для модификации (пренилирования) G-белков (Ras, Rho, Rab и др.), являющихся сигнальными белками, необходимыми для функционирования остеокластов (рис. 21.2). В результате нарушения пренилирования этих небольших G-белков происходит дезорганизация цитоскелета остео­класта, утрачивается его щеточная каемка, с помощью которой он присоединяется к месту резорбции кости, нарушается внутриклеточное движение везикул и ускоряется апоптоз остеокластов.

Рис. 21.2. Влияние азотсодержащих бисфосфонатов на мевалонатный путь синтеза холестерина

При изучении влияния различных БФ in vitro на рекомбинантную человеческую ФПФ-синтазу было установлено, что концентрация ингибиции, приводящая к 50% снижению активности ФПФ-синтазы, для золедроновой кислоты составляла всего 0,003 мкмоль, в то время как для паминдроновой кислоты она была уже 0,2 мкмоль, то есть паминдроновой кислоты требовалось в 70 раз больше, чем золедроновой, чтобы достичь ее эффекта. Таким образом, была продемонстрирована 70-кратная разница в силе антирезорбтивного действия этих препаратов. Для алендроновой кислоты эта разница составила 16 раз, для ибандроновой кислоты — 6,5 раза. Различия в антирезорбтивной активности среди этих соединений были выше in vivo (например, 300-кратное различие между паминдроновой и золедроновой кислотами). Простые БФ (этидроновая и клодроновая кислоты), не содержащие в своем составе атома азота, не оказывали ингибирующего эффекта на ФПФ-синтазу даже в концентрации 100 мкмоль. ФПФ-синтаза представляет собой молекулярную целью для антирезорбтивного действия азотсодержащих БФ. При этом наибольшей силой снижения активности рекомбинантной человеческой ФПФ-синтазы обладала золедроновая кислота [24]. Результаты этого исследования коррелируют с данными, полученными другими авторами, которые изучали способность БФ ингибировать резорбцию костей свода черепа новорожденных мышей. Была определена 50% концентрация ингибиции: концентрация БФ, необходимая для подавления стимулированного выхода кальция на 50%. Таким образом, для ингибиции резорбции требовалась наименьшая концентрация золедроновой кислоты — всего 0,002 мкмоль, в то время как алендроновой кислоты — 0,005 мкмоль, ибандроновой — 0,02 мкмоль; а этидроновой (простого БФ) — в 2000 раз больше, чем золедроновой, — 4,0 мкмоль. Кроме того, сила ингибирующего действия БФ в отношении ФПФ-синтазы соответствовала интенсивности подавления костной резорбции [29].

Используемые в настоящее время БФ обладают разным сродством к минеральным компонентам кости, что отражается и в различиях по силе действия, фармакокинетике и стойкости эффекта, характеризуемых захватом препарата, его удержанием в костной ткани, диффузии в костную ткань, выделением адсорбированного вещества из кости, а также степенью повторного связывания дезорбированного вещества с костной поверхностью, действием на минеральную поверхность и клеточную функцию остеокластов [49].

Кроме ингибиции резорбции, особый интерес представляет влияние БФ на минерализацию костной ткани, поскольку прием простых БФ в высоких дозах может ее нарушать, а это ведет к увеличению риска переломов. J.R. Green и соавт. [30] установили, что средняя концентрация ингибиции на 50% минерализации костей составляла для БФ от 6 до 100 мкмоль. Авторы не выявили корреляции между ингибицией резорбции и ингибицией минерализации для азотсодержащих БФ. Рассчитанный ими терапевтический индекс (отношение ингибиции минерализации к ингибиции резорбции) показал, что для азотсодержащих БФ он равняется от 400 до 15 000, что позволяет подавлять костную резорбцию без влияния на минерализацию.

Ингибирование резорбции с запаздыванием и менее выраженным опосредованным снижением костеобразования без нарушения минерализации обеспечивает положительный костный баланс и повышает плотность костной ткани, особенно в трабекулярных костях. Увеличение МПК приводит к увеличению сопротивляемости механическим нагрузкам и снижению риска переломов.

Следует помнить, что менее 1% дозы БФ всасывается в кишечнике при пер­оральном приеме, поэтому одним из условий их применения является прием препаратов строго натощак за 0,5–1 ч до завтрака, необходимо запивать их стаканом воды. Около 50% абсорбированного вещества связывается с костью, а остальное количество не метаболизируется и выводится с мочой в неизменном виде. Оставшаяся часть неабсорбированного БФ выделяется через кишечник. Период полувыведения БФ из костей скелета составляет несколько лет, что может быть одним из факторов пролонгированного эффекта после отмены препарата.