Иммуногенетика — это направление иммунологии, задачей которого является изучение генетического контроля, то есть регуляции иммунного ответа человека. Естественно, что эта функция — одна из основных функций организма. Как было сказано выше, основной генетической структурой, выполняющей данную функцию, является так называемый главный комплекс генов тканевой совместимости.
Система HLA, обеспечивая регуляцию иммунного ответа, осуществляет такие важнейшие функции, как взаимодействие всех иммунокомпетентных клеток организма, распознавание своих и чужеродных, в том числе измененных собственных, клеток, запуск и реализацию иммунного ответа, обеспечение временной толерантности организма матери к тканенесовместимому плоду в период его вынашивания и в целом обеспечивает выживание человека как вида в условиях экзогенной и эндогенной агрессии [16]. Все многообразие указанных функций обеспечивается полиморфизмом данной генетической системы и ее продуктов — антигенов HLA.
Система HLA — одна из самых сложных, наиболее хорошо изученных и вместе с тем загадочных генетических структур в геноме человека. Так, если еще в 1987 г. расстояние между его условными границами оценивалось в 2000 kb, то в настоящее время оно расширено более чем в 2 раза, причем протяженность отдельных его элементов — генных кластеров — колеблется в широких пределах в зависимости от гаплотипа HLA [83]. Карта генов главного комплекса тканевой совместимости человека представлена на рис. 1.4.
По выполняемой функции гены HLA делятся на три группы: охарактеризованные гены, псевдогены и гены с неустановленной функцией. На основании исследования главных комплексов гистосовместимости различных видов высших организмов был сделан вывод о том, что этот генный комплекс расширялся за счет
дупликации, что, в свою очередь, давало определенные преимущества организмам с более полиморфной системой HLA в процессе эволюции. Однако вопрос о том, какие причины привели к подавлению экспрессии ранее функционировавших генов HLA, остается открытым [15, 55].
Представления о строении системы HLA постоянно развиваются. Ранее, со времени открытия Ж. Доссе, основным объектом исследования могли служить только белки — антигены HLA, выявляемые с помощью антител или в клеточно-опосредованных реакциях, поэтому представления о комплексе генов HLA могли формироваться в основном на анализе косвенных данных. Эти данные основывались на изучении антигенов HLA в популяциях и при семейном анализе. Благодаря развитию молекулярной генетики и молекулярной иммунологии появилась возможность выявления и изучения самих генов HLA.
Особенный прогресс в этом направлении произошел после открытия и внедрения в исследования в области изучения системы HLA метода полимеразной цепной реакции (ПЦР) и прямого секвенирования генов (ПСГ) системы HLA, позволяющих анализировать необходимые для исследований участки ДНК, что, в свою очередь, открыло широкие возможности для быстрого и точного анализа молекулярного полиморфизма HLA, включая выявление новых генов, в том числе на уровне аллельных вариантов, количество которых уже приближается к 33 000 [63] (рис. 2.1).
&hide_Cookie=yes)
Рис. 2.1. Изменение представлений о полиморфизме системы HLA класса I и класса II с 1987 по 2022 г. (по [63, 73])
Это увеличение произошло как за счет открытия новых генов HLA, так и вследствие установления многочисленных аллельных вариантов уже известных генов. Было также установлено, что многие молекулы HLA, которые ранее рассматривались как «конечное» функциональное звено системы HLA, например HLA-DR4, в действительности подразделяются на целый ряд субспецифичностей в зависимости от того, каким аллельным вариантом гена DRB1*04 они кодируются. Несмотря на минимальный уровень различий этих молекул (3–4 аминокислотных замены), они выполняют совершенно различные, а иногда — противоположные функции. Так, в частности, среди аллельных вариантов гена DRB1*04 имеются как положительно ассоциированные с предрасположенностью к развитию инсулин-зависимого сахарного диабета — сахарного диабета 1-го типа (СД1), то есть генетические маркеры предрасположенности к диабету, так и отрицательно ассоциированные, то есть обеспечивающие «устойчивость» к развитию данного заболевания. При этом следует отметить, что при наличии в генотипе HLA двух аллельных вариантов различной направленности доминирующим оказывается протективный вариант [1, 2].