4.1. Сахарный диабет 1-го типа и репродуктивное здоровье женщины
Сахарный диабет — одно из самых распространенных хронических заболеваний у женщин фертильного возраста. Учитывая негативное влияние гипергликемии на репродуктивное здоровье женщины, растущее число как женщин с СД, так и с бесплодием, вопрос применения экстракорпорального оплодотворения у женщин с СД представляется как никогда актуальным.
Негативное влияние СД 1-го типа на репродуктивную систему женщины общепризнано. За последние десятилетия в связи с внедрением в лечение СД новых технологий репродуктивные проблемы пациенток претерпели значительные изменения. До применения инсулинотерапии у женщин с СД 1-го типа отмечались выраженный гипогонадизм и низкий уровень фертильности, а также короткая продолжительность жизни. После введения в практику инсулинотерапии в 1923 г. показатели фертильности улучшились, но нередко сохранялись первичная и вторичная аменорея, выраженная задержка пубертатного периода [1].
По данным Е.В. Сибирской и соавт. [2], ановуляторный менструальный цикл выявляется у 63% пациенток с СД 1-го типа, а основными формами нарушения цикла являются олигоопсоменорея (29,7%) и гиперполименорея (26,1%) — в настоящее время классифицирующееся как аномальное маточное кровотечение. В исследовании М.А. Шалиной [3] нарушения менструального цикла выявлены у 42,7% женщин с СД 1-го типа. Согласно исследованию A. Deltsidou [4] у женщин с СД 1-го типа риск развития олигоменореи в 7,8 раз выше, чем у женщин без СД. Всего 11% женщин с СД 1-го типа не имеют какой-либо гинекологической патологии и указывают на своевременное начало менархе [5].
Нарушения репродуктивной функции могут происходить на разных уровнях гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы и быть связаны с дефицитом инсулина и гипергликемией при декомпенсации СД. В патогенезе развития нарушения функции яичников у женщин с СД 1-го типа играет роль ряд факторов, включая усиление дофаминергического и опиоидного контроля продукции ГнРГ гипоталамусом, повреждение механизма положительной обратной связи между яичниками и гипофизом, метаболический стресс, вызванный гипергликемией, а также недостаток собственного инсулина и введение высоких доз экзогенного инсулина и аутоиммунное поражение яичников [6–10]. В основе патогенеза овариальной недостаточности при СД 1-го типа может лежать как дефицит эндогенного инсулина, так и передозировка эндогенного инсулина. У большинства больных с СД 1-го типа и овариальной недостаточностью восстановить полноценный овуляторный цикл удается с помощью компенсации диабет-ассоциированных метаболических нарушений. На фоне интенсивной инсулинотерапии процесс восстановления репродуктивной функции может занять от нескольких месяцев до 1,5 лет.
По данным М.Г. Толпыгиной и соавт. [11], у 62,2% больных СД 1-го типа выявлена недостаточность функции яичников. В исследование было включено 112 женщин с СД 1-го типа и гормональной недостаточностью яичников и 68 женщин с СД 1-го типа и овуляторным менструальным циклом. В обеих группах продолжительность СД (11,6±0,6 и 11,8±0,9 года) и возраст дебюта СД (15,4±0,9 и 16,3±0,7 года) были сопоставимы. ИМТ в группах сравнения достоверно не отличался. Уровень HbA1C в основной группе и группе сравнения достоверно различался и составил 8,3±0,2% и 7,5±0,1% соответственно. Выявлена зависимость овуляторной функции яичников от состояния углеводного обмена [11].
В исследовании О.Р. Григорян и соавт. [12] проведена оценка овариального резерва у 224 женщин с СД 1-го типа. В группу сравнения вошли 230 здоровых женщин. Не было выявлено различий по таким параметрам, как уровни ФСГ, ЛГ, эстрадиола, тестостерона, прогестерона, ингибина В и объем яичников. При анализе корреляционных связей между уровнем HbA1C и параметрами овариального резерва отмечена сильная отрицательная связь с уровнем антимюллерова гормона (r = –0,92, p <0,05) и с количеством антральных фолликулов (r = –0,76, p <0,05). При этом объем яичников, уровни ФСГ, ЛГ, ингибина В, эстрадиола и прогестерона достоверно не отличались. При анализе зависимости овариального резерва от сроков манифестации СД 1-го типа выявлено, что при манифестации заболевания до пубертата овариальный резерв (оцененный по уровню антимюллерова гормона) оказался ниже, чем у больных с манифестацией СД 1-го типа после пубертата. При анализе по подгруппам больных СД 1-го типа в зависимости от степени компенсации заболевания (уровня HbA1C), связи между уровнем контроля СД и овариальным резервом выявить не удалось [12]. Полученные в работе данные согласуются с результатами эпидемиологического исследования, проведенного в Швеции, в котором на основании данных национального регистра был оценен показатель фертильности у пациенток с СД 1-го типа [13]. Самый низкий показатель фертильности, который рассчитывали как отношение наблюдаемого числа рожденных детей к ожидаемому (с 95% ДИ), выявлен у больных, у которых СД 1-го типа был выявлен до пубертата. E.M. Morariu и соавт. [14] не выявили значительных различий между женщинами с СД 1-го типа и здоровыми женщинами по возрасту наступления менархе, продолжительности цикла и уровню андрогенов. У пациенток с плохо компенсированным СД нерегулярные менструации были чаще, чем в контрольной группе. Кроме того, авторы также отмечают, что число беременностей и родов у пациенток с СД 1-го типа было меньше, чем у здоровых женщин.
Экстракорпоральное оплодотворение у женщин с сахарным диабетом 1-го типа
В течение 40 лет после рождения Луизы Браун в Великобритании с помощью ЭКО во всех станах мира развиваются и совершенствуются вспомогательные методы достижения беременности. ЭКО с переносом эмбриона в полость матки на сегодняшний день является наиболее эффективным методом преодоления бесплодия. На данный момент в развитых странах число детей, рожденных с помощью ЭКО, составляет от 1 до 3% общего числа родившихся [15]. Однако по-прежнему больные СД 1-го типа нечасто попадают в поле зрения врачей-гинекологов, занимающихся лечением бесплодия с применением вспомогательных репродуктивных технологий. Улучшение качества лечения СД 1-го типа, введение в практику интенсивной инсулинотерапии, ППИИ и адекватного контроля гликемии в последние два десятилетия оказали положительное действие на показатели фертильности у больных СД 1-го типа. Однако у части больных СД 1-го типа наблюдаются ановуляция, непроходимость маточных труб, мужской фактор бесплодия и другие причины бесплодия, требующие стимуляции овуляции и/или ЭКО.