Е.А. Москалев
Одним из основных вопросов экспериментальной онкологии является понимание причин и факторов, под действием которых нормальная, предусмотренная архитектурой многоклеточного организма клетка переходит в новое неопластическое состояние с характерным для него набором свойств [1, 2]. Ответ на данный вопрос критически важен в том числе потому, что задает направление для разработки новых средств терапии, способов диагностики и предотвращения опухолеобразования. Однако одновременно он накладывает и концептуальные ограничения, оставляя без внимания и другие, возможно весьма перспективные терапевтические подходы, которые не укладываются в выбранное направление поиска. Так, традиционный ответ, как правило, отводит ведущую роль онкогенным мутациям, которые приводят к аномальной активности ключевых путей передачи сигналов и являются мощным стимулом для опухолевой трансформации. Тем не менее множество веских аргументов указывают на важнейший вклад не только структурных изменений генома, но и не связанных с ними нарушений экспрессии генов [3–5]. Неотъемлемой составляющей такой дерегуляции являются эпигенетические модификации генома. Онкогенные мутации и эпигенетические аномалии действуют в клетке синергично, и их совместный вклад в итоге реализуется в опухолевый фенотип. Важно, однако, что, в отличие от стохастических и необратимых мутаций, куда более многочисленные эпигенетические изменения в клетке потенциально обратимы, что позволяет вносить изменения в эпигеном с терапевтическими целями.
Данная глава посвящена эпигенетическим основам ХЛЛ и в первую очередь функциональной, диагностической и терапевтической значимости аномалий метилирования ДНК. Их изучение за короткое время прошло путь от простой детекции отдельных дерегулированных генов до понимания происхождения метилома в разных подгруппах ХЛЛ и использования результатов данных исследований в диагностике. Однако прежде всего мы кратко рассмотрим несколько общих вопросов об эпигенетических механизмах, а именно:
- идею о существовании дополнительного уровня регуляции — эпигенетической информации — в нормальных и опухолевых клетках;
- молекулярные основы эпигенетической информации, в первую очередь картины метилирования ДНК и модификаций гистонов;
- изменения эпигенома при онкогенезе, а также методы их детекции для исследовательских и диагностических задач.