Е.А. Латышева
ХЛЛ представляет собой одну из наиболее частых причин развития ВИД [1]. Патогенетической основой формирования ВИД является как само заболевание, уменьшающее пул нормально функционирующих клеток, так и терапия, направленная на его коррекцию (иммуносупрессивная терапия, химиопрепараты, иммунобиологические препараты, деплетирующие В-лимфоциты). Наиболее частое осложнение ХЛЛ — вторичная ГГГ, при этом ее выраженность имеет прямую корреляцию с длительностью и стадией заболевания, частотой инфекционных проявлений, количеством курсов лечения [2, 3]. В ряде случаев формируются комбинированные формы ВИД с нарушением как клеточного, так и гуморального звена разной степени выраженности (нейтропения, нарушение функционирования Т-лимфоцитов, NK-клеток и дендритных клеток) [4–6]. Развитие ВИД приводит к риску тяжелых инфекций — основой причины инвалидизации и смерти пациентов с ХЛЛ [7].
Моделью для изучения эффективности и безопасности различных видов терапии, корректирующих нарушения иммунной системы, являются врожденные (генетически-детерминированные) дефекты иммунной системы — ПИД. Одним из основных направлений в терапии ПИД уже более 40 лет является заместительная терапия ИГ, полученными из плазмы здоровых доноров. Широкое внедрение заместительной терапии в лечение ПИД позволило изменить прогноз, продолжительность и качество жизни больных [8, 9]. На сегодняшний день описано более 350 форм ПИД, более чем в 60% которых с успехом используется заместительная терапия ИГ.
Учитывая доказанную эффективность использования заместительной терапии для профилактики инфекций у пациентов с врожденными формами иммунодефицитов, попытки использования ИГ у пациентов со вторичной ГГГ предпринимались с 1980–90-х годов. И хотя ВИД встречаются чаще врожденных форм, рандомизированных КИ по использованию внутривенных ИГ у больных ХЛЛ недостаточно.
Несмотря на разницу в механизмах развития нарушения синтеза антител при первичных иммунодефицитов и ВИД, данные состояния имеют общие черты в клинической картине и характеризуются рецидивирующими, торпидными к стандартным схемам терапии синопульмональными инфекциями. По данным исследований, проведенных в 1990-х годах, отмечалось снижение частоты и тяжести инфекций на фоне терапии ИГ у больных ХЛЛ [10], однако проведенный метаанализ не показал статистически значимой разницы в ОВ пациентов c ХЛЛ, получавших заместительную терапию [11], поэтому вопрос о необходимости введения ИГ в данной группе больных вызывает множество споров.
Следует отметить, что исследования, включенные в анализ эффективности терапии ИГ у больных ХЛЛ, были проведены задолго до появления современных препаратов. Появление эффективных средств для лечения ХЛЛ, приводящих к выраженным нарушениям дифференцировки, функционирования и апоптоза В-лимфоцитов (ритуксимаб, ибрутиниб, иделалисиб℘, CAR T-клетки) [12–15] способны приводить к более тяжелым формам ВИД. Это связано с тем, что мишенями данных препаратов являются киназы и протеиназы, генетический дефект которых лежит в основе развития врожденных иммунодефицитов, поэтому требуются новые многоцентровые рандомизированные исследования, обеспечивающие доказательную базу эффективности заместительной терапии у больных ХЛЛ.
Кроме того, полученные ранее данные основаны на результатах исследований, не проводивших стратификацию пациентов по степени риска развития тяжелых инфекций. На сегодняшний день очевидно, что не все пациенты с ГГГ подвержены инфекционным проявлениям.
ГГГ характеризуется не только снижением, но и изменением функциональной активности антител. Следствием этого является неспособность формирования качественного постинфекционного и поствакцинального иммунного ответа.
В условиях отсутствия убедительной доказательной базы показания для назначения заместительной терапии ИГ при ХЛЛ в различных странах имеет свои особенности [16–19]. Различия наблюдаются как в выборе пациента для проведения заместительной терапии и пути введения (внутривенно/подкожно) препарата, так и в выборе дозы, маркеров эффективности и продолжительности лечения.
Все международные клинические рекомендации поддерживают необходимость оценки не только клинической картины и уровня ИГ, но и способности формирования поствакцинального ответа (по аналогии с диагностическими критериями для ПИД с нарушением синтеза антител) [16–19], хотя значимость данных маркеров по-прежнему требует подтверждения КИ. Так, согласно рекомендациям Американской академии аллергии, астмы и иммунологии заместительная терапия ИГ показана пациентам ХЛЛ со снижением IgG после терапии, деплетирующей В-клетки, при рецидивирующих инфекциях и наличии признаков нарушения поствакцинального формирования антител (к пневмококку, дифтерии, столбняку и др.) [18]. В Германии заместительная терапия инициируется при клинически значимом снижении IgG после трех тяжелых бактериальных инфекций бронхолегочной системы, желудочно-кишечного тракта, мочеполовых путей или при наличии эпизода тяжелой генерализованной инфекции (например, сепсиса или менингита) [19]. Британское общество рассматривает вопрос о назначении заместительной терапии в случае ГГГ с сохраняющимися эпизодами бактериальной инфекции при неэффективности 3-месячного курса плановой антибактериальной терапии и признаков несостоятельности поствакцинального синтеза антител [20]. Несмотря на некоторые различия, существуют и общепринятые принципы выбора кандидатов для проведения заместительной терапии, которые включают оценку следующих данных: клинической картины, данных лабораторных и инструментальных исследований.
В клинической картине рекомендуется учитывать частоту и тяжесть инфекционных эпизодов, продолжительность и объем необходимой терапии (пероральные/парентеральные антибиотики, длительность курса), локализацию инфекционного очага, а также характер патогена. Учитывая, что оценить тяжесть инфекции ретроспективно не всегда представляется возможным, важным критерием становится потребность в стационарном лечении и количество дней нетрудоспособности. Помимо пути введения и длительности курса антибиотикотерапии, дополнительным фактором в пользу несостоятельности иммунного ответа является и необходимость применения нескольких групп (комбинации) или нескольких последовательных курсов антибиотикотерапии для купирования обострения. Учитывая возможность развития гемобластозов в качестве осложнений предсуществующих недиагностированных ПИД, большую роль имеет оценка анамнестических данных пациента до диагностики и лечения ХЛЛ, а также данные семейного анамнеза по наличию ПИД/смертей от инфекций у членов семьи [21].