Глава 4. Мультисистемный воспалительный синдром, связанный с новой коронавирусной инфекцией COVID-19 у детей и подростков

Инфекция, вызванная SARS-CoV-2, впервые была выявлена в Китае в декабре 2019 г. и быстро распространилась до уровня пандемии. Первые данные свидетельствовали, что дети переносят эту инфекцию гораздо легче, чем взрослые, преимущественно в виде бессимптомного или легкого заболевания [1]. Однако уже в апреле 2020 г. впервые появилось описание нового синдрома у детей, названного MIS-C, развитие которого связано с SARS-CoV-2 [2]. В ряде стран с высокой заболеваемостью (Великобритании, Франции, Италии, США) было отмечено, что в период снижения заболеваемости COVID-19 в популяции детей и подростков увеличилась частота встречаемости синдрома Кавасаки или кавасакиподобного синдрома, впоследствии названного MIS. В литературе были упоминания о сходстве этого синдрома с синдромом токсического шока и вторичным гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом синдромом активации макрофагов [1–6].

Синдром (болезнь) Кавасаки, впервые описанный доктором Томисаку Кавасаки в 1967 г., хорошо известен педиатрам всего мира. Это достаточно редкое заболевание, хотя среди детей встречается относительно чаще других системных васкулитов. Причина развития синдрома Кавасаки до сих пор неизвестна, хотя ранее выявлялась связь развития заболевания с вирусной инфекцией, в том числе с представителями вирусов из группы коронавирусной инфекции, ранее циркулирующей в популяции [7]. Синдром Кавасаки (М30.3), или слизисто-кожный лимфонодулярный синдром, — остро протекающее заболевание (системный васкулит), морфологически характеризующееся деструктивно-пролиферативным поражением преимущественно мелких и средних артерий (в том числе коронарных сосудов) [8]. Острая стадия синдрома Кавасаки по клинической картине напоминает острый инфекционный процесс и характеризуется лихорадкой >38 °С и продолжительностью >5 дней, а также симптомами поражения кожи и слизистых оболочек (двусторонний конъюнктивит, хейлит, сыпь, эритема ладоней и подошв, плотный отек кистей и стоп с дальнейшим шелушением кожи), в 40% случаев наблюдают увеличение шейного лимфатического узла. Особенностью синдрома Кавасаки является поражение коронарных сосудов с риском развития аневризм, которые могут представлять серьезную угрозу для здоровья и жизни реконвалесцентов, в том числе риск развития инфаркта миокарда [9].

Несмотря на схожесть клинических проявлений синдрома Кавасаки и педиатрического MIS, они имеют ряд существенных различий. Диагноз MIS у детей и подростков в возрасте до 21 года устанавливается по клинико-лабораторным критериям:

• 24-часовая или более лихорадка ≥38 °C;
• тяжелая болезнь, требующая госпитализации;
• поражение двух систем и органов или более (в том числе сердечной, почечной, дыхательной, гематологической, желудочно-кишечной, кожи и слизистых оболочек, неврологической);
• лабораторные доказательства воспаления (одно или несколько из следующих): повышенный СРБ, СОЭ, фибриноген, ПКТ, D-димер, ферритин, ЛДГ или ИЛ-6;
• нейтрофилез или лимфопения;
• снижение альбумина;
• лабораторные или эпидемиологические доказательства инфекции, вызванной SARS-CoV-2, положительный SARS-CoV-2-тест методом ПЦР, обнаружение антител к SARS-CoV-2 или наличие контакта с больным COVID-19 в течение 4 нед до появления симптомов [4, 6].

Что касается патогенеза MIS-C, предполагают, что инфекция SARS-CoV-2 запускает процесс иммунной дерегуляции с активацией макрофагов и последующей стимуляцией Т-хелперов, что приводит к высвобождению цитокинов, стимуляции макрофагов, нейтрофилов и моноцитов, наряду с активацией B-клеток и плазматических клеток с образованием антител, ведущих к гипериммунному ответу [4].

Патогенез MIS можно представить в виде следующих стадий.

1. SARS-CoV-2 проникает в клетки человека через связывание S-белков вируса с ангиотензин-превращающим ферментом 2 (АПФ2). Вирус размножается, клетки выделяют новые вирусы.

2. Поступление вируса через АПФ2 подавляет экспрессию АПФ2, что приводит к увеличению выработки ангиотензина II (провоспалительного медиатора) и снижению ангиотензина [1–9] (обладающего действием противовоспалительного медиатора).

3. Антигенпрезентирующие клетки представляют инфицированные клетки Т-лимфоцитам, что приводит к чрезмерному высвобождению провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-6, и стимулирует В-лимфоциты продуцировать Ig. Повреждение тканей в основном происходит в результате воздействия провоспалительных медиаторов, цитокинов и формирующихся комплексов «антиген–антитело» [7].

Определение случая педиатрического MIS, связанного с инфекцией SARS-CoV-2 у детей и подростков, по рекомендации ВОЗ включает:

• лихорадку на протяжении 3 дней или более у ребенка или подростка в возрасте от 0 до 19 лет;
• а также два симптома из следующих:

а) сыпь или двусторонний негнойный конъюнктивит либо признаки воспалительного поражения кожи и слизистых оболочек (полость рта, кисти рук, стопы);

б) гипотония или шок;

в) признаки миокардиальной дисфункции, перикардита, вальвулита или другой патологии сердца (в том числе эхокардио­графические признаки либо повышение уровня тропонина или N-терминального фрагмента мозгового натрийуретического пропептида);

г) признаки коагулопатии (протромбиновое время, частичное тромбопластиновое время, повышение уровня D-димера);

д) острые нарушения функции ЖКТ (диарея, рвота или абдоминальная боль);

• повышение уровня маркеров воспаления, таких как СОЭ, СРБ или ПКТ;
• отсутствие иных явных причин для возникновения воспаления микробной этиологии, включая бактериальный сепсис, синдром токсического шока, синдром стрептококкового токсического шока;
• данные, указывающие на COVID-19 (положительный результат ПЦР, теста на определение антигенов либо серологического исследования) либо вероятность контакта с заболевшими COVID-19.

Рис. 4.1. Патогенез мультисистемного воспалительного синдрома у детей, связанного с коронавирусной инфек цией [11]

Дополнительные исследования могут быть необходимы для дифференциальной диагностики — исследование панели респираторных патогенов из мазка носоглотки или нижних дыхательных путей, исследования стула/культуры, ПЦР на вирусы, серологические исследования для исключения других причин миокардита, генетическое тестирование на гемофагоцитарный синдром. Рекомендуется проведение рентгенограммы (по возможности КТ) органов грудной клетки, УЗИ брюшной полости или КТ при наличии симптомов, ЭКГ в двенадцати отведениях, эхокардиограммы. Рекомендуется совместная консультация специалистов для диагностики MIS и определения интенсивной терапии, включая кардиолога, ревматолога, инфекциониста, аллерголога/иммунолога, невролога.