1.1. Топография и механизмы всасывания лекарственных препаратов в желудочно-кишечном тракте
Объем и скорость всасывания лекарственных средств (ЛС) из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) зависят, с одной стороны, от физико-химических свойств действующего вещества (водорастворимости и липофильности, константы диссоциации, молекулярной массы), особенностей лекарственной формы (препараты с медленным высвобождением), а с другой — от функционального состояния ЖКТ (рН и присутствия пищеварительных ферментов в просвете кишечника, скорости перемещения пищи, кровотока в стенке кишечника). Кроме того, некоторым ЛС свойствен метаболизм в стенке кишечника или под действием кишечной микрофлоры. Отдельные ЛС при одновременном назначении могут взаимодействовать в ЖКТ между собой (инактивация одного ЛС другим или конкуренция за всасывание). Вышеперечисленные факторы определяют начало действия, его продолжительность и интенсивность фармакологического ответа ЛС.
Абсорбция лекарственных средств в желудочно-кишечном тракте
Попадание ЛС в системный кровоток после всасывания из пищеварительного тракта определяется как последовательность проникновения препарата из просвета тонкой кишки через ее стенку и последующей диффузией через капилляры в кровь.
Факторы, влияющие на абсорбцию в желудочно-кишечном тракте
Среди факторов, которые влияют на абсорбцию ЛС, введенных пероральным путем, важными считаются следующие:
- Влияние различной региональной рН пищеварительного тракта на фармакокинетику (рКа) препарата.
- Процесс эвакуации содержимого из желудка в кишечник, или желудочное опорожнение.
- Кишечная подвижность, определяемая как наименьшее время транзита через тонкий кишечник.
- Первичное прохождение:
- печеночное;
- желудочно-кишечная микрофлора;
- кишечные метаболические ферменты, типа цитохрома Р450 3А4 (СУР3А4);
- активность гликопротеина-Р.
- Объем и состав пищи.
- Заболевания ЖКТ и печени.
- Другие факторы.
Влияние различного уровня рН в пищеварительном тракте на абсорбцию препаратов
Лекарственные средства, введенные перорально, проходят через две различные среды: желудочную и тонкого кишечника. Кроме анатомических различий, существуют различия в рН, что влияет на абсорбцию слабокислых и основных веществ. Желудочный рН натощак очень низкий и сопоставим c pH 0,15 М HCl. Однако во время еды, из-за буферной роли пищи, желудочная рН повышается, и таким образом она изменяется в течение всего дня. Щелочная среда тонкого кишечника остается более стабильной и мало меняется в течение жизни; рН тонкого кишечника возрастает от 5,5–6,0 — в двенадцатиперстной кишке до 9–11 — в подвздошной кишке (приблизительно). Поскольку способность к всасыванию многих ксенобиотиков, которые являются слабыми кислотами или слабыми основаниями, зависит от константы диссоциации, то только неионизированные формы молекул способны к проникновению через мембрану барьера. Поэтому низкий рН желудка увеличивает концентрацию неионизированных слабокислых препаратов, а высокий рН кишечника формирует неионизированные слабоосновные препараты. Таким образом, слабоосновные препараты в желудке и слабокислые препараты в кишечнике находятся в ионизированной форме. Было замечено, что, хотя слабокислые препараты находятся в основном в неионизированной форме в желудке, они абсорбируются главным образом в кишечнике. Причины этого: ограниченная поверхность желудка, непроницаемость желудочной стенки для малых гидрофильных молекул и короткий по времени промежуток нахождения ЛС в желудке. Разумно предположить, что большинство слабокислых ЛС также абсорбируется в тонком кишечнике. Однако начало действия для кислых препаратов более раннее (непосредственно при попадании в тонкий кишечник), чем для основных препаратов.
Опорожнение желудка, или желудочная эвакуация
Опорожнение желудка и прохождение пищи в кишечник регулируется гуморальной и нервной системами. Сокращения желудка и тонкой кишки скоординированы между собой. Этот процесс можно представить в виде следующей схемы. Проглоченная пища, предварительно измельченная в ротовой полости и смешанная со слюной, поступает в кардиальный отдел желудка. За счет постоянных перистальтических движений пищевой комок перемещается в дистальный отдел. Дистальная часть желудка растирает пищу до мелких частиц и выполняет функцию ворот, пропуская в двенадцатиперстную кишку только жидкость и малые частицы и не допуская обратного заброса пищи. Перистальтические сокращения проксимального и дистального отделов желудка находятся под контролем блуждающего нерва, основным нейромедиатором которого выступает ацетилхолин. Ацетилхолин взаимодействует с рецепторами гладкомышечных клеток желудка, тем самым стимулируя их сокращение и расслабление во время акта глотания. Помимо этого, ряд гормонов также оказывает влияние на сокращения желудка, усиливая или ослабляя их. Например, холецистокинин снижает перистальтику проксимального отдела желудка, в то же время стимулируя сокращения дистального отдела, а секретин и соматостатин ослабляют сокращения обоих отделов. Желудочная эвакуация занимает то время, за которое желудок освобождается от своего содержимого, которое дальше попадает в двенадцатиперстную кишку. Отклонение от нормального времени желудочной эвакуации в сторону увеличения способствует развитию задержки начала действия определенных ксенобиотиков и/или различных лекарственных форм препаратов. Согласно теории зависимости способности всасывания от константы диссоциации, слабоосновные препараты, ожидающие перехода в ионизированную форму в желудке, при медленной скорости желудочной эвакуации могли бы отсрочить начало действия основных ЛС. На скорость желудочной эвакуации влияют следующие факторы: