Одним из важных стимулов для расширения программ скрининга, безусловно, являются появившиеся в последние годы технологии тестирования на наследственные болезни, в том числе мультиплексные, что подразумевает переход от принципа «один тест — одно заболевание» к принципу «один тест — множество болезней». Эти технологии позволяют проводить как мультиплексные биохимические, так и молекулярно-генетические тесты. Определение множества метаболитов или ферментов в одном анализе с применением технологии тандемной масс-спектрометрии (МС/МС) позволяет измерять несколько ферментов или десятки метаболитов одновременно. Методы секвенирования нового поколения (NGS) дают возможность анализировать множество генов в одном анализе. Также разрабатываются методы диагностики отдельных заболеваний путем анализа метаболитов, ферментов или отдельных генетических вариантов.
Наиболее активно в литературе обсуждается включение в программы скрининга новорожденных лизосомных болезней накопления, миопатии Дюшенна, пероксисомных заболеваний, гемоглобинопатий. Во многих странах уже апробированы тесты и проведены пилотные исследования неонатального скрининга на ряд болезней, большинство которых относятся к нарушениям обмена веществ (табл. 6.1).
Включение новых болезней в программы массового обследования новорожденных иногда происходит очень быстро и одновременно во многих странах, как, например, спинальной мышечной атрофии (СМА), настолько очевидными являются преимущества неонатального скрининга. По поводу других нозологий долгие годы идет дискуссия, поскольку польза и негативные последствия скрининговых программ не столь сбалансированы. Это относится к заболеваниям с поздней манифестацией, при которых терапия начинается отсрочено, болезням, при которых методы лечения малоэффективны или не созданы, но раннее тестирование может быть полезно для отягощенных семей.
| Заболевание | Краткое описание | Методы терапии | Тест, применяемый для скрининга | Литературный источник |
| Мукополисахаридоз, тип I | Мультисистемное заболевание с поражением ЦНС, костно-суставной системы, клапанов сердца, органов зрения и слуха.
Выделяют несколько форм, из них синдромы Гурлер и Гурлер–Шейе манифестируют в раннем возрасте | ТГСК, ФЗТ | Определение активности ферментов методом МС/МС. Зарегистрирован коммерческий набор (NeoLSD®, Perkin Elmer). Реакционная смесь включает субстрат/внутренний стандарт для одновременного анализа на 6 лизосомных болезней накопления (мукополисахаридоз, тип I, болезни Фабри, Помпе, Гоше, Ниманна–Пика A/B и Краббе) | Bosfield K., Regier D.S., Viall S., Hicks R., Shur N., Grant C.L. Mucopolysaccharidosis type I newborn screening: Importance of second tier testing for ethnically diverse populations // Am. J. Med. Genet. A. 2021 Jan. Vol. 185 (1). P. 134–140. DOI: 10.1002/ajmg.a.61930 |
| Мукополисахаридозы типов II, IVA, VI, VII | Мультисистемные заболевания с поражением ЦНС, костно-суставной системы, клапанов сердца, органов зрения и слуха | ТГСК, ФЗТ | Определение активности ферментов методом МС/МС | Donati M.A., Pasquini E., Spada M., Polo G., Burlina A. Newborn screening in mucopolysaccharidoses // Ital. J. Pediatr. 2018 Nov 16. Vol. 44 (Suppl. 2). P.126. DOI: 10.1186/s13052-018-0552-3. Erratum in: Ital. J. Pediatr. 2019 Jun 11. Vol. 45 (1). P. 71 |
| Болезнь Краббе | Заболевание протекает с поражением центральной и периферической нервной системы.
Выделяют несколько форм, различающихся по возрасту дебюта | ТГСК | Определение активности ферментов методом МС/МС. Зарегистрирован коммерческий набор (NeoLSD®, Perkin Elmer). Реакционная смесь включает субстрат/внутренний стандарт для одновременного анализа на 6 лизосомных болезней накопления (мукополисахаридоз, тип I, болезни Фабри, Помпе, Гоше, Ниманна–Пика A/B и Краббе) | Gelb M.H., Lukacs Z., Ranieri E., Schielen P.C.J.I. Newborn Screening for Lysosomal Storage Disorders: Methodologies for Measurement of Enzymatic Activities in Dried Blood Spots // Int. J. Neonatal Screen. 2019. Vol. 5 (1). P. 1. DOI: 10.3390/ijns5010001 |
| Болезнь Фабри | Мультисистемное заболевание с поражением почек, ЦНС, сердечной мышцы, органов зрения и слуха.
Преимущественно дебютирует на 2–3-м десятилетии жизни | ФЗТ | Определение активности ферментов методом МС/МС. Зарегистрирован коммерческий набор (NeoLSD®, Perkin Elmer). Реакционная смесь включает субстрат / внутренний стандарт для одновременного анализа на 6 лизосомных болезней накопления (мукополисахаридоз, тип I, болезни Фабри, Помпе, Гоше, Ниманна–Пика A/B и Краббе) | Gelb M.H., Lukacs Z., Ranieri E., Schielen P.C.J.I. Newborn Screening for Lysosomal Storage Disorders: Methodologies for Measurement of Enzymatic Activities in Dried Blood Spots // Int. J. Neonatal Screen. 2019. Vol. 5 (1). P. 1. DOI: 10.3390/ijns5010001 |
| Болезнь Помпе | Заболевание протекает с поражением скелетных и сердечной мышц, органа слуха.
Выделяют несколько форм, с манифестацией на первом году жизни и с поздней манифестацией | ФЗТ | Определение активности ферментов методом МС/МС. Зарегистрирован коммерческий набор (NeoLSD®, Perkin Elmer). Реакционная смесь включает субстрат / внутренний стандарт для одновременного анализа на 6 лизосомных болезней накопления (мукополисахаридоз, тип I, болезни Фабри, Помпе, Гоше, Ниманна–Пика A/B и Краббе) | Yang C.F., Liu H.C., Hsu T.R., Tsai F.C., Chiang S.F., Chiang C.C., Ho H.C., Lai C.J., Yang T.F., Chuang S.Y., Lin C.Y., Niu D.M. A large-scale nationwide newborn screening program for Pompe disease in Taiwan: towards effective diagnosis and treatment // Am. J. Med. Genet A. 2014. Vol. 164A. P. 54–61. Ross L.F., Clarke A.J. A historical and current review of newborn screening for neuromuscular disorders from around the world: lessons for the United States // Pediatr Neurol. 2017. Vol. 77. P. 12–22 |
| Болезнь Гоше | Характеризуется гепатоспленомегалией, поражением ретикулоэндотелиальной системы.
Выделяют несколько форм, с поражением нервной системы и с изолированной гепатоспленомегалией | ФЗТ | Определение активности ферментов методом МС/МС. Зарегистрирован коммерческий набор (NeoLSD®, Perkin Elmer). Реакционная смесь включает субстрат / внутренний стандарт для одновременного анализа на 6 лизосомных болезней накопления (мукополисахаридоз, тип I, болезни Фабри, Помпе, Гоше, Ниманна–Пика A/B и Краббе) | Gelb M.H., Lukacs Z., Ranieri E., Schielen P.C.J.I. Newborn Screening for Lysosomal Storage Disorders: Methodologies for Measurement of Enzymatic Activities in Dried Blood Spots // Int. J. Neonatal Screen. 2019. Vol. 5 (1). P. 1. DOI: 10.3390/ijns5010001 |
Метахроматическая
лейкодистрофия | Заболевание протекает с поражением центральной и периферической нервной системы.
Выделяют несколько форм, различающихся по возрасту дебюта | ТГСК, ФЗТ и генотерапия (на стадии разработки) | Определение концентрации метаболитов методом ВЭЖХ-МС/МС (C16:0-сульфатид), определение активности фермента ARSA | Hong X., Daiker J., Sadilek M., Ruiz-Schultz N., Kumar A.B., Norcross S., Dansithong W., Suhr T., Escolar M.L., Ronald Scott C., Rohrwasser A., Gelb M.H. Toward newborn screening of metachromatic leukodystrophy: results from analysis of over 27,000 newborn dried blood spots // Genet. Med. 2021 Mar. Vol. 23 (3). P. 555–561. DOI: 10.1038/s41436-020-01017-5 |
| Серповидно-клеточная анемия | Симптомы обычно проявляются в первые годы жизни и включают болевой синдром, анемию, развитие сепсиса | Антибиотико- терапия, ТГСК, генотерапия (на стадии разработки) | Определение аномальных гемоглобинов (Hgb) в цельной крови методом ВЭЖХ–МС/МС | Runkel B., Klu..ppelholz B., Rummer A. et al. Screening for sickle cell disease in newborns: a systematic review // Syst. Rev. 2020. Vol. 9. P. 250. https://doi.org/10.1186/s13643-020-01504-5 |
| β-талассемия | Наследственное заболевание крови. Характеризуется тяжелой трансфузионно-зависимой гемолитической анемией, манифестирует в первые 2 года жизни | ТГСК, генотерапия (на стадии разработки) | Определение аномального гемоглобина методами изоэлектрофокусирования или ВЭЖХ–МС/МС | Bender M.A., Hulihan M., Dorley M.C., Aguinaga M.D.P., Ojodu J., Yusuf C. Newborn Screening Practices for Beta-Thalassemia in the United States // Int. J. Neonatal Screen. 2021. Vol. 7 (4). P. 83. DOI: 10.3390/ijns7040083 |
| Х-сцепленная адренолейкодистрофия | Заболевание протекает с поражением центральной и периферической нервной системы, надпочечников.
Выделяют несколько форм, различающихся по возрасту дебюта | ТГСК, генотерапия (на стадии разработки) | Определение концентрации метаболитов методом ВЭЖХ–МС/МС (C26:0-лизофосфатидилхолина и C26:0-LPC).
Возможно добавление данного маркера в панель по анализу аминокислот и ацилкарнитинов методом ВЭЖХ–МС/МС | Barendsen R.W., Dijkstra I.M.E., Visser W.F. et al. Adrenoleukodystrophy Newborn Screening in the Netherlands (SCAN Study): The X-Factor // Frontiers in Cell and Developmental Biology. 2020. Vol. 8. P. 499. DOI: 10.3389/fcell.2020.00499.
Schwan K., Youngblom J., Weisiger K. et al. Family Perspectives on Newborn Screening for X-Linked Adrenoleukodystrophy in California // International Journal of Neonatal Screening. 2019. Vol. 5 (4). P. 42. DOI: 10.3390/ijns5040042 |
| Миопатия Дюшенна | Х-сцепленное заболевание, характеризуется прогрессирующей миопатией, манифестирует на 3-м году жизни | Генотерапия, терапия малыми молекулами (для определенных типов
мутаций) | Определение активности креатинфосфокиназы | Ross L.F., Clarke A.J. A historical and current review of newborn screening for neuromuscular disorders from around the world: lessons for the United States // Pediatr Neurol. 2017. Vol. 77. P. 12–22. DOI: 10.1016/j.pediatrneurol.2017.08.012. Freitas Nakata K.C. de, Silva Pereira P.P. da, Salgado Riveros B. Creatine kinase test diagnostic accuracy in neonatal screening for Duchenne Muscular Dystrophy: A systematic review // Clinical Biochemistry. 2021. Vol. 98. P. 1–9. DOI: 10.1016/j.clinbiochem.2021.09.010 |
| Болезнь Вильсона | Манифестирует в детском и юношеском возрасте, сопровождается поражением печени и/или нервной системы | Хелаторы меди | Определение концентрации метаболитов методом ВЭЖХ–МС/МС или иммуноферментного анализа (церулоплазмина) | Gahl W.A. Newborn screening for Wilson disease: does liquid chromatography-tandem mass spectrometry provide the solution? // Clin. Chem. 2008 Dec. Vol. 54 (12). P. 1941–1942. DOI: 10.1373/clinchem.2008.116327 |
| Нарушения обмена креатинина (дефицит GAMT) | Характерны нарушение психоречевого развития, умственная отсталость, эпилептические приступы.
Манифестирует в детском возрасте | Добавление креатина | Определение концентрации метаболитов методом ВЭЖХ–МС/МС (креатина) | Hart K., Rohrwasser A., Wallis H. et al. Prospective identification by neonatal screening of patients with guanidinoacetate methyltransferase deficiency // Mol. Genet. Metab. 2021 Sep-Oct. Vol. 134 (1–2). P. 60–64. DOI: 10.1016/j.ymgme.2021.07.01. Longo N., Ardon O., Vanzo R., Schwartz E., Pasquali M. Disorders of creatine transport and metabolism // Am. J. Med. Genet. C Semin. Med. Genet. 2011 Feb 15. Vol. 157C (1). P. 72–78. DOI: 10.1002/ajmg.c.30292 |
| Дефицит декарбоксилазы ароматических аминокислот | Характерны нарушение психоречевого развития, мышечная гипотония, окулогирные кризы, экстрапирамидные нарушения. Манифестирует в раннем детском возрасте | | Определение концентрации метаболитов методом ВЭЖХ–МС/МС (3-оксиметил ДОФА). Возможно добавление данного маркера в панель по анализу аминокислот и ацилкарнитинов методом ВЭЖХ–МС/МС | Burlina A., Giuliani A., Polo G. et al. Detection of 3-O-methyldopa in dried blood spots for neonatal diagnosis of aromatic L-amino-acid decarboxylase deficiency: The northeastern Italian experience // Mol. Genet. Metab. 2021 May. Vol. 133 (1). P. 56–62. DOI: 10.1016/j.ymgme.2021.03.009. Chien Y.H., Chen P.W., Lee N.C., Hsieh W.S., Chiu P.C., Hwu W.L., Tsai F.J., Lin S.P., Chu S.Y., Jong Y.J., Chao M.C. 3-O-methyldopa levels in newborns: Result of newborn screening for aromatic l-amino-acid decarboxylase deficiency // Mol. Genet. Metab. 2016 Aug. Vol. 118 (4). P. 259–263. DOI: 10.1016/j.ymgme.2016.05.011 |
| Синдром ломкой Х-хромосомы | Наиболее частая причина моногенной умственной отсталости и аутизма. Заболевание связано с экспансией тринуклеотидных CGG-повторов | | ПЦР и анализ методом капиллярного электрофореза | Tassone F. Newborn screening for fragile X syndrome // JAMA Neurol. 2014. Vol. 71 (3). P. 355–359. DOI: 10.1001/jamaneurol.2013.4808 |
| Наследственные болезни | Моногенные болезни, для которых созданы методы терапии | | Секвенирование нового поколения | Veldman A., Kiewiet M.B.G., Heiner-Fokkema M.R. et al. Towards Next-Generation Sequencing (NGS)-Based Newborn Screening: A Technical Study to Prepare for the Challenges Ahead // International Journal of Neonatal Screening. 2022. Vol. 8 (1). P. 17. https://doi.org/10.3390/ijns8010017 |