Иммунотерапия — метод системной терапии, заключающийся в активации собственной иммунной системы пациента с целью получения лечебного эффекта при заболеваниях различной этиологии. Являясь одним из самых старых методов системной противоопухолевой терапии, в последнее время она переживает новый подъем, связанный с разработкой ряда новых и перспективных подходов к лечению ЗНО.
Современная иммунотерапия основывается на использовании моноклональных антител, направленных против мишеней, играющих важную роль в формировании иммунного ответа.
История применения антител начинается в 1890 г. с работ Эмиля фон Беринга (Emil von Behring) и Сибасабуро Китасато (Shibasaburo Kitasato). В них было продемонстрировано, что культура дифтерийной или столбнячной палочки, подвергшаяся предварительной стерилизации, вызывает в крови подопытных животных образование иммунных субстанций, способных нейтрализовать токсические вещества, продуцируемые этими же бактериями. Изначально эта субстанция была названа антитоксином. В тех же работах было обнаружено, что при введении животному антитоксина, выделенного у другого животного, у первого формируется резистентность к заболеванию или даже наступает излечение от него. Эти работы послужили основанием для присуждения Эмилю фон Берингу Нобелевской премии в области физиологии и медицины. В дальнейшем идеи использования антитоксинов и «антисыворотки» при лечении разных заболеваний (в том числе и рака), а также введение привычного сейчас термина «антитело» были связаны с именем Пауля Эрлиха (Paul Ehrlich).
Первые сообщения о применении пассивной иммунотерапии в лечении человека появились в конце XIX в. В то время сыворотки иммунизированных осла и собаки были впервые применены для лечения полусотни пациентов с ЗНО (Hericourt J., Richet, C., 1895). При этом в нескольких случаях было зафиксировано уменьшение размеров опухолевых узлов и снижение выраженности симптомов болезни.
В настоящее время к методам пассивной иммунотерапии ЗНО по классификации S. Rosenberg помимо моноклональных антител относятся культивируемые ex vivo опухоль-инфильтрирующие лимфоциты, лимфокин-активированные киллеры.
Современный этап применения моноклональных антител в онкологии начался с работ D. Pressman и L. Korngol. Авторами была доказана идея использования антител для установления точной локализации метастазов остеогенной саркомы. Однако использование этой методики было затруднено в связи с техническими трудностями и существенными материальными затратами для получения необходимого количества моноклональных антител. Гораздо более доступными для использования антитела стали после исследований G. Kohler и C. Milstein, разработавших рекомбинантную гибридомную технологию их получения. За эту разработку авторы также удостоились Нобелевской премии. Первые же пациенты были пролечены L. Nadler и коллегами уже в 1979 г. С тех пор тысячи пациентов с ЗНО уже получили и продолжают получать терапию моноклональными антителами.
В настоящее время известно, что классификация цитотоксических моноклональных антител включает три группы. В первый класс входят неконъюгированные антитела, способные самостоятельно вызывать гибель раковых клеток. Во второй и третий классы входят антитела, конъюгированные с токсическими веществами или изотопами, а также антиидиотипические антитела (вакцины).
Моноклональное антитело по химической структуре является иммуноглобулином, состоящим из двух легких и двух тяжелых цепей, а также имеющим постоянный и гипервариабельный домены (рис. 8, см. цв. вклейку). Константным доменом иммуноглобулин прикрепляется к цитотоксическому лимфоциту, а именно к его Fc-рецептору, а гипервариабельным доменом соединяется с антигеном на поверхности клетки опухоли.
В последние несколько лет создание новых лекарственных препаратов, способных активировать противоопухолевый компонент иммунной системы, резко изменило подходы к лечению множества злокачественных образований. Так, например, применение ИКТ иммунного ответа привело к увеличению эффективности лечения ряда ЗНО. На данный момент речь идет в первую очередь о таких ингибируемых контрольных точках, как CTLA-4 (и соответствующий препарат ипилимумаб), PD-1 (ниволумаб, пембролизумаб) и PD-L1 (атезолизумаб, дурвалумаб).
Первой нозологической формой, в лечении которой был исследован и до сих пор активно применяется первый иммуноонкологический препарат (ипилимумаб), является меланома кожи. В результате исследований удалось не только доказать существенное увеличение 4-летней общей выживаемости, но и статистически подтвердить вероятность достижения продолжительных результатов после проведения укороченного курса терапии. Создание же ингибиторов PD-1/PD-L1, в свою очередь, позволило значительно увеличить эффективность терапии пациентов с НМРЛ без таргетируемых мутаций, что отражено во всех рекомендациях, начиная с 2016 г.
Следующим типом солидных опухолей, при которых терапия иммуноонкологическими препаратами нашла широкое и успешное применение, является светлоклеточный рак почки. Иммунотерапия при распространенном раке почки в настоящее время является одним из наиболее предпочтительных методов системной лекарственной терапии вне зависимости от линии лечения. Первый из зарегистрированных ИКТ в терапии рака почки — ниволумаб, являющийся человеческим моноклональным антителом к рецептору PD-1. Применение ниволумаба в данном контексте было одобрено на основании рандомизированного исследования третьей фазы CheckMate 025.
Механизм действия иммунотерапии
Иммунологический надзор в организме человека — приобретенная в процессе эволюции способность иммунной системы организма распознавать и уничтожать появляющиеся опухолевые клетки.
Одной из важнейших черт ЗНО является приобретение опухолевой клеткой в процессе ее развития способности избегать распознавания и уничтожения клетками иммунологического надзора. В связи с этим иммунотерапия в онкологии включает лекарственные средства, активирующие иммунную систему пациента, а также препараты, подавляющие механизмы уклонения опухолевых клеток от влияния иммунной системы макроорганизма.