По статистике 10–15% пациентов болеют новой коронавирусной инфекцией в среднетяжелой и тяжелой формах, а у 5% формируется острая дыхательная недостаточность, требующая проведения респираторной поддержки: от ВПО до ИВЛ или даже экстракорпоральной мембранной оксигенации (ЭКМО). В основе острой дыхательной недостаточности лежит развитие ОРДС. Эти пациенты требуют наибольшего количества ресурсов, лечение таких пациентов в условиях стационара может продолжаться недели и месяцы, и все равно заканчиваться летальным исходом с частотой до 70–80%. Таким образом, поиск новых терапевтических стратегий для лечения пациентов с ОРДС при тяжелом течении новой коронавирусной инфекции остается важной клинической задачей, несмотря на очевидные успехи в контроле пандемии путем вакцинации.
В основе патогенеза ОРДС рассматривается патологическая активация врожденного и приобретенного иммунитета и развитие «цитокинового шторма». В большинстве посмертных патологоанатомических наблюдений основным морфологическим субстратом ОРДС при COVID-19 является диффузное альвеолярное повреждение, высокая летальность обусловлена одновременным тяжелым поражением сосудистого русла с формированием «эндотелиальной дисфункции» и очень быстрым развитием полиорганной недостаточности. В легочной ткани выявляется слабо выраженная периваскулярная и перибронхиальная лимфоидная и макрофагальная инфильтрация, а также инфильтрация межальвеолярных перегородок и стенок мелких сосудов, представленная различными популяциями лимфоцитов и макрофагов. Выраженное воспаление, формирование внутри альвеол конгломератов макрофагов и видоизменения легочной ткани могут приводить к пролиферации и замещению альвеолоцитов соединительной тканью — по морфологии напоминающее легочный фиброз. Однако значительная часть пациентов, переживших тяжелую дыхательную недостаточность, постепенно в период до года восстанавливают нормальные свойства легочной ткани и возвращаются к обычной жизни с незначительными ограничениями. Таким образом, фиброзирование и неадекватная репарация легочной ткани являются обратимыми. Одной из терапевтических мишеней в лечении пациентов с тяжелой дыхательной недостаточностью и субтотальным поражением легких можно предполагать поиск лекарственных препаратов, уменьшающих воспаление и замедляющих процесс активации макрофагов и пролиферации клеток внутри альвеол. Эффективность данного подхода уже продемонстрировали глюкокортикоиды. Рентгенологические, клинические и патоморфологические паттерны поражения легких при новой коронавирусной инфекции сходны с таковыми при организующейся пневмонии, системных заболеваниях с вовлечением легких, идиопатическом легочном фиброзе (ИЛФ); случаи развития организующейся пневмонии описаны и для других вирусных поражений легких. Для лечения поражения легких при системных заболеваниях и ИЛФ эффективны стероиды, а также используются цитостатические препараты, в частности циклофосфамид. Циклофосфамид также рассматривался как опция при лечении организующейся пневмонии в том случае, если терапия глюкокортикоидами неэффективна. В отличие от антифибротических препаратов нинтеданиба и пирфенидона, также рекомендованных при ИЛФ, циклофосфамид относительно недорогой, что делает его более доступным.
Пероральный и внутривенный пути введения циклофосфамида обладают одинаковой эффективностью. В описанной литературе отсутствует конкретное мнение, какие дозы препарата считаются высокими и низкими. Для лечения различных патологий доза подбирается согласно разработанным протоколам, основанным на данных об эффективности и безопасности определенных доз при конкретной нозологии, а также индивидуальной переносимости препарата. Известные токсические эффекты циклофосфамида, наиболее значимыми из которых можно считать цитопению, гонадотоксичность, кардиотоксичность и канцерогенность в отношении мочевого пузыря, являются дозозависимыми. Именно поэтому целесообразно начинать лечение с низких доз до получения эффекта или до появления осложнений — например, бактериальных, или побочных эффектов.
В пилотном проекте по использованию цитостатических препаратов для лечения тяжелых форм новой коронавирусной инфекции изучалась возможность их применения при различных клинических ситуациях с разными вариантами дозирования. Во всех случаях показаниями к применению являлись тяжелая дыхательная недостаточность, не разрешающаяся на фоне применения глюкокортикоидов и проведенной терапии генно-инженерными биологическими препаратами, и прогрессия поражения легких по данным КТ органов грудной клетки более 75%. Противопоказаниями являлись возраст моложе 18 и старше 85, наличие признаков сепсиса, исходная цитопения/миелосупрессия. Во время терапии у всех пациентов ежедневно контролировали показатели клинического анализа крови, СРБ и уровень ЛДГ как маркера повреждения легочной ткани. Ниже представлены клинические случаи, отражающие применение циклофосфамида у пациентов с субтотальным поражением легких и различной степенью респираторной поддержки. Применение метрономых доз циклофосфамида было одобрено локальным этическим комитетом ГКБ № 52 2 октября 2020 г. Все пациенты дали информированное согласие на применение терапии off-label.
Клинический случай 1
Пациент О., 46 лет, ИМТ 30,8 кг/м2, поступил в ГБУЗ «Городская клиническая больница № 52 Департамента здравоохранения г. Москвы» с тяжелой дыхательной недостаточностью на фоне двусторонней полисегментарной COVID-19-ассоциированной пневмонии. Обращало на себя внимание сохраняющееся выделение вируса методом ПЦР из носоглотки на 30-е сутки с момента первых симптомов. На предыдущем этапе лечения пациент получал расширенную антибактериальную терапию, противовирусные препараты — Гриппферон♠, осельтамивир, фавипиравир, биологическую терапию — олокизумаб по 64 мг, преднизолон в виде пульс-терапии. С 20-го дня болезни пациенту проводили ВПО, сеансы НИВЛ с фракцией кислорода 70–80%.
При поступлении пациенту начата терапия по стандартному протоколу: бронхолитическая терапия, антикоагулянтная терапия низкомолекулярными гепаринами под контролем анти-Ха фактора, дексаметазон по 8 мг внутривенно 3 раза в сутки, симптоматическая терапия.