Глава 5. «Злодейство дружит с темнотой ночной, чем гуще тьма, тем жди страшнее бед!»: ночь — стресс не только для врача, но и для пациента

5.1. ГАМК-эргическая система и архитектура циркадной системы

Циркадная система синхронизации представляет собой эволюционно сложившийся клеточно-автономный процесс, который создает суточный ритм с периодом приблизительно 24 ч. У млекопитающих этому процессу синхронизации часов подчиняются все системы органов и большинство типов клеток. В недавней работе K.R. Hoyt и соавт. (2022) было установлено, что временные свойства этих клеточных часов зависят от эффектов главного циркадного генератора, расположенного в супрахиазматическом ядре (suprachiasmatic nucleus — SCN) гипоталамуса.

Для того чтобы понять фундаментальную архитектуру циркадной системы синхронизации, надо начать с деконструкции хронометража в SCN на молекулярном, клеточном и системном уровнях. SCN состоит примерно из 10 000 ГАМК-эргических нейронов. Если бы можно было заглянуть внутрь нейрона SCN и отследить механизмы, лежащие в основе циркадной системы синхронизации, они бы предстали как взаимосвязанный комплекс транскрипционных и посттрансляционных процессов обратной связи/регулирования, определяющих суточные колебания, характеризуемые экспрессией генов per1 и per2 и генов криптохрома — cry1 и cry2.

Кроме того, продолжительность циркадного цикла может зависеть от функциональных свойств и, наоборот, фармакологическое воздействие замедляет цикл обратной связи с транскрипцией часов (рис. 5.1).

Рис. 5.1. Петли обратной связи по транскрипции, составляющие основу циркадной системы синхронизации: а — транскрипционные молекулярные часы — трансляционные петли обратной связи; б — циркадные часы — выходные гены. Rev-Erbα/β — ядерный рецептор подсемейства 1 группы D члена 2 (рецептор транскрипционных факторов); RORα/β/γ — связанные с ретиноидами сиротские рецепторы альфа/бета/гамма; Bmal1 — белок арилуглеводорода 1 мозга и мышц, подобный рецептору ядерного транслокатора; Cry1/2 — криптохром 1; CK1ε/δ — казеинкиназа 1 эпсилон/дельта; FBXL3 — F-бокс/лицентинподобный протеин 3; Per1/2 — белок циркадного периода 1/2; CLK — часы фактора транскрипции; E-Box — Е-бокс; CCGs —гены, регулируемые основными часами; RRE — элементы ответа на ритм (по K.R. Hoyt, K. Obrietan, 2022)

В соответствии с идеей о том, что SCN служит главными часами, избирательное нарушение синхронизации SCN либо в результате поражения тканей, либо путем генетически обусловленной отмены основного цикла транскрипционной обратной связи приводит к потере свойств синхронизации часов (то есть циркадной аритмии), которая проявляется на уровне физиологии обеих базовых систем, включая высвобождение мелатонина, выработку кортикостерона надпочечников и температуру тела, а также поведенческие процессы, в том числе двигательную активность и сон. В совокупности эти наблюдения подтверждают, что SCN функционирует как главный кардиостимулятор.

Сигналы синхронизации часов, исходящие от SCN, передаются через эфференты, которые в основном проецируются в гипоталамусе (например, в паравентрикулярное ядро, дорсомедиальное ядро, преоптическую область и субвентрикулярную зону), с ограниченными проекциями на экстрагипоталамические мишени, включая паравентрикулярное ядро таламуса (рис. 5.2). Эти проекционные пути вовлечены в часовую регуляцию различных физиологических процессов — сон, синтез мелатонина, питание, размножение, память и даже агрессивное поведение.

Рис. 5.2. Основные часы супрахиазматического ядра (SCN): основные эфференты в центральной нервной системе и системе периферических органов, управляемые синхронизацией. HPA — гипоталамо-гипофизарная ось; ANS — вегетативная нервная система; GC — глюкокортикоиды; CTX — кора головного мозга; Hipp — гиппокамп; LS — область боковой перегородки; BNST — ядра ложа конечной полоски; OVLT — сосудистый орган конечной пластинки; PVNT — паравентрикулярное ядро таламуса; DMN — дорсомедиальное ядро; PVN — паравентрикулярное ядро; POA — преоптическая область; sPVZ — субпаравентрикулярная зона. Черные стрелки обозначают прямые синаптические мишени SCN, красные — кортиколимбические области мозга, синие — выход SCN через HPA и ANS, коричневая стрелка показывает прямой моносинаптический ввод в SCN от сетчатки (объяснение см. в тексте) (по K.R. Hoyt, K. Obrietan, 2022)

Кортиколимбические области мозга находятся под косвенным контролем SCN. Работа кортиколимбических областей может регулироваться через выход афферентных волокон из области перегородки либо через высвобождение глюкокортикоидов из надпочечников. Функция SCN осуществляется через гипоталамо-гипофизарную ось и вегетативную нервную систему, которая управляет врожденной колебательной способностью периферических органов.

Благодаря воздействию SCN на работу гипофиза и вегетативную нервную систему суточный ритм становится физиологическим свойством большинства, если не всех, систем периферических органов. Например, суточный ритм тонуса симпатических нервов лежит в основе циркадного ритма сердечно-сосудистой деятельности (например, АД и ЧСС) и дыхательной функции. Аналогично как через гипофиз, так и через вегетативный выброс часы SCN контролируют высвобождение глюкокортикоидов из коры надпочечников. Центральная роль SCN в ритмах периферических органов была подтверждена в ряде исследований, в которых повреждение SCN приводит к ослаблению и в конечном счете к потере циркадного ритма работы периферических органов. Примечательно, что эта потеря тактовой мощности, как полагают, в значительной степени обусловлена десинхронизацией популяций периферических осцилляторов. Таким образом, SCN играет ключевую роль в поддержании устойчивых ритмов периферических органов.