Моделирование ГЭ в эксперименте на лабораторных животных — важный этап доклинического исследования диагностических и терапевтических работ. Поскольку ГЭ и РЭ занимают ведущие позиции среди гинекологической патологии женщин зрелого и старшего возраста в России и в мире, данные исследования актуальны и многочисленны. За несколько десятилетий частота встречаемости патологии эндометрия многократно возросла [56, 189]. На наш взгляд и по мнению экспертов, это связано с вынужденным ограничением женской фертильной функции, экзогенным поступлением синтетических, животных и фитоэстрогенов на фоне неспецифического полиэтиологического провоспалительного дисбаланса, избыточной массы тела, нездоровых алиментарных привычек, усугубляющих гиперэстрогению эндогенным поступлением продуктов ароматизации жиров и воспалительных цитокинов. Особенно это актуально при ановуляции, в стадии менопаузального перехода [11, 14] и в связи с нарушениями систем генов и кодируемых ими белков внутриклеточных регуляторных каскадов [1, 8]. Несмотря на то что все это социально обусловленные факторы, преимущественно относящиеся к болезням цивилизации, их модель на животных возможна, поскольку основной патогенетический механизм у них общий — это гиперэстрогения.
ГЭ представляет собой патологическое изменение структуры и функции слизистой оболочки тела матки, обусловленное нарушением баланса между процессами пролиферации и апоптоза в эпителиальном и стромальном компонентах эндометрия. Изучение молекулярных механизмов развития гиперпластических процессов — одна из самых динамично развивающихся областей молекулярной медицины. Традиционно считается, что ведущая роль в развитии ГЭ принадлежит несбалансированной эстрогенной стимуляции. Однако данные исследований о возможности развития ГЭ на фоне отсутствия гормональных нарушений свидетельствуют в пользу наличия иных механизмов формирования ГЭ, связанных с локальным нарушением регуляции клеточной пролиферации и местными изменениями тканевого обмена. Установлено, что при ГЭ имеются нарушения локального звена иммунитета (увеличение количества Т-лимфоцитов, клеток моноцитарно-макрофагального ряда, клеток, экспрессирующих молекулы адгезии), характерные для воспалительного процесса в слизистой оболочке матки. Можно предположить, что выявленные изменения могут сопровождаться повышением синтеза провоспалительных цитокинов: γ-интерферона, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, колониестимулирующего FGF, ФНО-α, обладающих митогенными свойствами и способствующих активации клеточной пролиферации эндометрия.
Известно, что паренхиматозный компонент эндометрия представлен железами, состоящими из эпителия и просвета железы. Именно эпителиально-стромальные взаимоотношения в слизистой оболочке матки определяют нормальное функционирование эндометрия. От них зависит метаболизм эндометрия, его способность к физиологической репарации в форме реституции, образование рецепторного аппарата эпителия желез. Поэтому очевидно, что любые изменения в этих структурно-функциональных взаимоотношениях могут привести к различным отклонениям от нормы, в том числе к ГЭ. Эти изменения в одних случаях могут нести в себе потенциал опухолевой трансформации, а в других прогрессирование патологических изменений является основой злокачественного роста. Вместе с тем тонкие механизмы этих процессов до настоящего времени остаются недостаточно изученными.
В настоящее время важное значение в патогенезе ГЭ исследователи придают регуляторам пролиферации и апоптоза, в частности гену-супрессору роста опухоли — PTEN, так как известно, что белковый продукт гена PTEN участвует в регуляции клеточного цикла и апоптоза. Инактивация этой функции может вести к бесконтрольному клеточному росту и возникновению опухоли. Однако мнения исследователей о взаимосвязи между изменением активности гена PTEN при ГЭ и активностью важных белков, регулирующих пролиферацию, в частности Ki-67, носят противоречивый характер.
Вопрос о риске развития злокачественной трансформации ГЭ остается открытым. При анализе молекулярных основ развития ГЭ в настоящее время большое внимание уделяется состоянию экстрацеллюлярного матрикса, а также ферментам, участвующим в его модификации. ГЭ происходит в результате нарушения равновесия между процессами пролиферации и апоптоза клеток, которые регулируются клеточными и внеклеточными компонентами на молекулярном уровне. Высокая частота встречаемости ГЭ, отсутствие точных представлений об этиопатогенезе и моментах начала озлокачествления данного заболевания диктуют необходимость разработки методов ранней диагностики как гиперпластических процессов эндометрия, так и перехода АГЭ в рак.
Лишь комплексное исследование различных аспектов ГЭ, включающее традиционные гистологические и иммуноморфологические методики, а также широкое использование морфометрических и статистических методов предоставят возможность понять глубинные процессы развития ГЭ.
Понимание ключевых молекулярных механизмов, вовлеченных в патогенез пролиферативных заболеваний, в дальнейшем может способствовать формированию базовых критериев для создания лекарственных препаратов, оказывающих целенаправленное воздействие на патологически измененные клетки-мишени. До настоящего времени в терапии ГЭ ведущее место занимают препараты с прогестагенными свойствами. Широкое применение прогестагенов основано на выраженном антипролиферативном эффекте на эндометрий, который реализуется посредством механизмов, схожих с влиянием прогестерона на эстроген-опосредованную клеточную пролиферацию. Эффект терапии прогестагенами, как и другими препаратами, нередко носит частичный или временный характер, что приводит к рецидивированию или прогрессированию ГЭ. Анализ изученной литературы свидетельствует о том, что назначение различных схем применения прогестагенов достаточно эмпирично. Это диктует необходимость дальнейших исследований по изучению молекулярных аспектов клеточной пролиферации и апоптоза в гиперплазированной ткани эндометрия, влияния на них различных видов гормональной терапии для оптимизации схем применения различных препаратов.
Многочисленные исследования последних лет посвящены фитонутриентам — веществам растительного происхождения, обладающим способностью блокировать пролиферативную активность на уровне мембран, цитоплазмы и ядра клеток-мишеней, модулируя таким образом сигнальные каскады как на белковом, так и на транскрипционном уровне. На современном этапе среди фитонутриентов наибольший интерес представляют эпигаллокатехин-3-галлат (EGCG), представитель катехинов зеленого чая, и индол-3-карбинол (I3C), содержащийся в овощах семейства крестоцветных. Согласно данным исследований, комбинация EGCG и I3C способна оказывать воздействие на различные сигнальные пути пролиферативных каскадов, обеспечивая разностороннее влияние на ключевые молекулярные механизмы развития гиперпластических процессов. В настоящее время также интенсивно изучаются механизмы терапевтических эффектов препаратов иммуноглобулинов, проводятся исследования, результаты которых позволяют расширить область применения этих препаратов, определить наиболее информативные иммунологические показатели как системного, так и местного иммунитета. Принимая во внимание недостаточную эффективность гормонального лечения ГЭ у отдельных больных, а также противопоказания к применению и выраженные побочные эффекты гормонотерапии, интересным и перспективным является поиск препаратов, оказывающих целенаправленное воздействие на молекулярные механизмы развития данной патологии и в то же время лишенных отрицательных аспектов, присущих традиционному гормональному лечению.