Глава 7. Методы терапевтического воздействия при иммунных нарушениях и репродуктивных потерях

7.1. Метод цитотерапии у пациенток с ранними репродуктивными потерями

Известно более 80 иммунологических биомаркеров, которые могут приводить к прерыванию беременности на ранних сроках.

Стандартные протоколы и схемы терапии в группах риска позволяют привести к успешному результату только каждую четвертую супружескую пару, но текущие протоколы не рекомендуют исследование на наследственную тромбофилию и выявление иммунологических причин. Согласно рекомендациям ASRM и ESHRE, причину ранних репродуктивных потерь устанавливают только у половины пациентов.

Иммунология может играть жизненно важную роль в адаптации эмбриона с момента имплантации, но отсутствие многоцентровых научных исследований с едиными критериями включения и исключения не позволяет подтвердить эффективность иммунной терапии у данной группы пациенток. В литературе сообщается о лучших исходах у пар с нарушениями в иммунологии репродукции при ПНБ, которым применяли АСК, прогестерон, альфа-антагонисты TNF, глюкокортикоиды, гранулоцитарно-колониестимулирующий фактор (G-CSF), гидроксихлорохин, ВИГ, иммунотерапию отцовскими лимфоцитами (цитотерапия, иммуноцитотерапия, лимфоцитиммунотерапия), Интралипид^♠ (жировые эмульсии), тем не менее все эти подходы считаются противоречивыми по причине отсутствия стандартизации в дизайне исследования.

Первый аллоиммунный механизм, предложенный A. Beer в 1981 г. в качестве причины ранних потерь беременности, предполагал, что в некоторых парах сходство антигенов HLA между отцом и матерью (повышенная частота совместного использования антигенов HLA, главного комплекса гистосовместимости в локусах A, B и D/DR) может привести к неудачной выработке блокирующих антител и прерыванию беременности. Механизм прерывания беременности достаточно хорошо изучен. Совпадение по трем локусам системы HLA II класса ассоциировано с привычными репродуктивными потерями, и чем больше идентичных аллелей по системе HLA, тем выше риск бесплодия или репродуктивных потерь на очень раннем сроке. Исследование аллоиммунитета беременной подтверждает связь привычного выкидыша с совместимостью супругов по HLA, что в конечном счете может препятствовать выработке антиотцовских цитотоксических антител (anti-paternal cyto-toxic antibodies, APCA), антиидиотипических антител (антиидиотипы, anti-idiotypicantibodies, Ab2) и антител, блокирующих реакцию смешанной культуры лимфоцитов супругов (mixed lymphocyte reaction blocking antibodies, MLR-Bf), которые необходимы для успешной имплантации и развития беременности. Отсутствие или низкая экспрессия антиотцовских цитотоксических, антиидиотипических антител и MLR-Bf может вызывать повторную потерю плода у женщин с ПНБ (рис. 7.1).

Рис. 7.1. Роль антител, блокирующих реакцию смешанной культуры лимфоцитов супругов (MLR-Bf), в поддержании беременности. Трофобласт несет на своей поверхности рецептор P60 и антигены R80 K (80 кДа). При связывании рецепторов P60 с gd T-клеточным рецептором CD4-клеток и при распознавании антигена R80 K также gd T-клеточным рецептором NK-клеток, происходит продукция цитокинов Th1 (IFN g, TNFa, and IL-2), которые уничтожают клетки плода. Напротив, Т-клеточный рецептор CD8+ клеток и Т-клеточный рецептор P60 трофобластов сигнализируют о секреции цитокинов Th2 ( IL-4, -5, -10, -13) и MLR-Bf, который ингибирует активность NK-клеток и макрофагов, продуцирующих TNFα, и защищает клетки плода от лизиса, вызванного эффекторными клетками-хозяевами. TGFβ₂ — трансформирующий фактор роста бета

Повышенная частота совпадений по локусам главного комплекса гистосовместимости характерна для отдельно взятых популяций, в которых часто происходят близкородственные браки или браки между дальними родственниками четвертого, пятого, шестого поколения. И чем ярче проявляется данная особенность, тем больше вероятность совпадения по HLA, что обосновано накоплением на протяжении многих столетий «иммунологического и генетического груза», свойственного конкретной популяции.

Иммунологические взаимоотношения между матерью и плодом представляют собой двунаправленную связь, в основе которой лежит, с одной стороны, презентация антигена плода, а с другой — распознавание этих антигенов и реакция на них иммунной системы матери. Иммунологическое распознавание беременности необходимо для ее благоприятного течения и развития, а неадекватное распознавание фетальных антигенов может привести к ее прерыванию.

Современный метод регуляции нарушений иммунного гомеостаза для преодоления бесплодия и ПНБ — иммунотерапия, к которой относятся иммунизация аллогенными лейкоцитами донора/супруга, цитотерапия, иммуноцитотерапия, лимфоцитиммунототерапия.

Цитотерапия — это искусственная активная иммунизация — стимуляция иммунной системы путем введения аллогенных отцовских или донорских лейкоцитов. Иммунотерапия отцовскими лейкоцитами — эффективное лечение необъяснимых рецидивирующих самопроизвольных абортов, так как ее связывают с выработкой антиотцовских цитотоксических антител, антиидиотипических антител и MLR-Bf во время беременности у женщин с ПНБ. Метод этот был впервые разработан и предложен Beer и соавт. (1970–1978), а в нашей стране введен в практику в 1983 г. В.М. Сидельниковой. В настоящее время данный метод активной иммунизации применяют для коррекции таких иммунологических нарушений, как HLA-совместимость супругов по двум локусам и более, сенсибилизация к ХГЧ, повышенные уровень и активность NK-клеток периферической крови, увеличенное содержание классических и неклассических АФА. Однако отсутствие многоцентровых стандартизированных исследований и дифференцированного подхода на этапе их планирования и проведения не дает объективной картины при оценке эффективности данного вида иммунотерапии.