Гистологические особенности эндометрия в стимулированных циклах были описаны в 80–90-х годах прошлого века. Затем интерес исследователей к этой теме несколько угас в связи с развитием нового представления о так называемой рецептивности эндометрия и поиском новых факторов, определяющих этот процесс.
Уже первые исследования, изучающие влияние препаратов, используемых с целью стимуляции яичников в протоколах ЭКО (гонадотропина, Кломифена цитрата♠), на развитие эндометрия, определили неблагоприятное воздействие данной процедуры (Wentz A.C., 1980; Keenan J.A. et al., 1989; Lessey B.A., Young S.L., 2013; Wira C.R. et al., 2014; Healy L.L. et al., 2015).
Большинство работ, описывающих гистологическое строение эндометрия, было проведено в протоколах ЭКО с а-ГнРГ (Толибова Г.Х. и др., 2019; Bigsby R.M., 2002; Schatz F. et al., 2003; Paulson R.J., 2011). Авторы оценивали соответствие полученных данных нормальной морфологической картине при спонтанном овуляторном МЦ. При этом день пункции яичников считался эквивалентным 14-му дню естественного 28-дневного МЦ или пику уровня ЛГ (так называемые критерии R.W. Noyes). В 1950 г. R.W. Noyes описал последовательные гистологические изменения эндометрия во время естественного цикла. Согласно данным автора, гистологическое строение эндометрия характеризуется как не соответствующее фазе (out of phase, «не в фазе»), если полученные данные расходятся с днем цикла по разработанным критериям более чем на 2 дня. Это свидетельствует об отсутствии синхронизации между степенью развития эндометрия и эмбриона.
Нужно отметить, что в протоколах ЭКО наблюдается как преждевременное, так и синфазное созревание гистологических структур эндометрия. Так, например, согласно данным F. Ubaldi и соавт. (1997), у всех пациенток в протоколе ЭКО структура эндометрия в день пункции яичников имела черты «опережающего развития» (на 2±4 дня по сравнению с нормальной картиной). I. Noci и соавт. (1997) также обнаружили на 2-й день после пункции в 91% случаев преждевременный отек стромы и гипертрофию сосудов.
При оценке биопсий эндометрия, полученных в среднюю лютеиновую фазу цикла, часто обнаруживалась железисто-стромальная десинхронизация, проявляющаяся отставанием развития железистого компонента (Press M.F. et al., 1988; Bhurke A.S. еt al., 2016).
A. Tavaniotou и соавт. (2000) обнаружили опережение развития эндометрия на 1,8 дня в 100% случаев, а у половины пациенток без поддержки лютеиновой фазы отмечалась задержка созревания эндометрия. Кроме того, в эндометрии стимулированных циклов происходит асинхронное созревание желез и стромы, при этом строма более чем на 2 дня опережает созревание желез.
Данных о морфологическом строении эндометрия в протоколах с анта-ГнРГ значительно меньше. Интересно, что сравнение анализов биопсий эндометрия, полученных в день проведения пункции фолликулов в циклах с применением а-ГнРГ и анта-ГнРГ, показало аналогичное развитие эндометрия с опережением на 2±4 дня. Однако отдельные работы указывают на возможно меньшую задержку развития эндометрия в середине лютеиновой фазы при применении анта-ГнРГ.
Следует отметить, что результаты опубликованных работ трудно сравнимы. Это определяется гетерогенностью групп обследованных пациенток (различный возраст, причины бесплодия, сопутствующая экстрагенитальная патология, овариальный резерв, ответ яичников на стимуляцию и др.), протоколов стимуляции яичников (разные препараты, дозы и длительность введения), вариантов посттрансферной поддержки, а также методов морфологического исследования биоптата эндометрия.
Тем не менее следует выделить основные возможные варианты морфофункциональных нарушений эндометрия в протоколах ЭКО:
- преждевременное (опережающее) развитие структур (желез, стромы) в день пункции яичников или в течение 1–2 дней после данной процедуры;
- несоответствие развития желез и стромы (железисто-стромальная десинхронизация) в середине и конце лютеиновой фазы, в основном проявляющееся в отставании развития железистого компонента эндометрия;
- диссоциированный тип развития эндометрия, когда в лютеиновую фазу присутствуют железы пролиферативного и секреторного типа и отмечается отставание в развитии стромального компонента со слабовыраженной перестройкой сосудистого компонента.
Отдельного упоминания заслуживает вероятность обнаружения ГЭ. Данных о частоте ее возникновения мало.
Почему так происходит? В чем причина нарушений эндометрия в протоколах ЭКО?
К настоящему времени сформулировано мнение о том, что основными факторами в этом случае являются:
- более раннее и выраженное по сравнению с естественным овуляторным циклом воздействие прогестерона на эндометрий (преждевременная секреторная трансформация; последующее отставание в развитии железистого компонента эндометрия в середине лютеиновой фазы); дело в том, что повышение уровня сывороточного прогестерона (более 1,5 нг/мл в день введения триггера финального созревания фолликулов) может быть обусловлено его продукцией большим количеством растущих фолликулов в конце фолликулярной фазы стимулированного цикла; это, вероятнее всего, происходит при развитии большого количества фолликулов и использовании высоких доз ФСГ, существенно активирующего функцию гранулезных клеток;
- высокие концентрации эстрадиола в сыворотке крови (десинхронизация развития желез и стромы).
Несмотря на ограниченные возможности гистологического исследования для оценки рецептивных свойств эндометрия, этот метод остается базовым «золотым стандартом» диагностики его патологических процессов.
Данные об уровне содержания ПР и ЭР в тканях эндометрия в стимулированных циклах неоднозначны. По результатам одних исследований не находят различий относительно нормального овуляторного цикла, по данным других — выявляют снижение и ПР, и ЭР или же только к ЭР либо ПР. Снижение экспрессии ПР в стимулированных циклах было выявлено в периовуляторную, лютеиновую фазы цикла как в железах, так и в строме эндометрия (Hadi F.H. et al., 1994; Tavaniotou A. et al., 2000; Bourgain C., Devroey P., 2003).