Глава 2. Антикоагулянтная терапия при COVID-19

2.1. Множественные эффекты гепаринов

Около века назад из животных тканей был получен воднорастворимый гепарин, который на протяжении длительного времени использовался лишь как антикоагулянт. Повсеместное его применение началось после того, как Kakkar показал, что введение вещества значительно снижает риск развития послеоперационных тромбозов при приемлемом риске развития кровотечения. Последние 50 лет исследования обращены к неантикоагулянтным свойствам гепарина, которые принципиально важны при множестве состояний с воспалительным компонентом в патогенезе.

Впервые о мультифункциональности гепаринов заговорил еще Doyon в 1912 г., изучая неантикоагулянтное действие пептона на свертываемость крови в печени собак. McLean и его наставник Howel открыли антикогулянтный эффект экстракта печени при изучении тромбопластических компонентов различных органов и тканей. Проводя опыты на собаках с целью идентификации прокоагулянтных субстанций, студент вместо прокоагулянтной субстанции выявил субстанцию с антикоагулянтными свойствами. Выделенному веществу дали соответствующее название — гепарин.

Masson в 1924 г. подтвердил антикоагулянтные свойства гепарина, применив экстракт в дозе 5 Ед/мл у волонтера, на фоне чего время свертывания удлинилось до 30 мин и укоротилось до 20 мин позже.

Канадский хирург Gordon Myrray и его шведский коллега Clarence Clafoord в 1939‒1941 гг. независимо друг от друга провели клинические исследования с целью разработки профилактики послеоперационных тромбозов.

Химическую структуру гепарина описали Chargaff и Olson в 1937 г. Они продемонстрировали, что отрицательно заряженные звенья гепарина связываются с положительно заряженными фрагментами протамина сульфата, тем самым обеспечивается антикоагулятный эффект. Jopes и Bergström выделили внутри гепарин полисахарида полисульфатированный гликозамин/гликопираноз и мочевую кислоту.

Гепарины стали активно использоваться в медицине в качестве антикоагулянтов после публикаций Kakkar и соавт. 1970 г. Ученые доказали, что гепарин предотвращает венозный тромбоз и летальность от ТЭЛА у хирургических больных в послеоперационном периоде. В лаборатории Choay в 70-х гг. была получена кальциевая соль гепарина — гепарин кальция (Кальципарин^♠) для подкожного введения. Позже были проведены многоцентровые исследования, продемонстрировавшие высокую эффективность подкожного применения гепарина кальция (Кальципарина^♠) для профилактики тромботических осложнений. С этого момента режим подкожного введения низких доз гепарина стал «золотым стандартом» в профилактике тромбозов во всем мире. Дальнейшие исследования в этом направлении привели к созданию НМГ.

В 1976 г. Anderson и в 1979 г. Thruonberg определили молекулярные последовательности гепарина с высоким и низким сродством к АТ III. В 1990-х гг. в институте Choay был синтезирован пентасахаридный фрагмент, ответственный за антикоагулянтный эффект при связывании с АТ III.

Первым НМГ, с успехом использованным в клинической практике с целью профилактики тромбозов, стал надропарин кальция (Фраксипарин^♠) (Sanofi, France).

Изучение этих препаратов продолжается и в настоящее время. Так, крупные фундаментальные исследования продемонстрировали ряд фармакодинамических особенностей гепаринов, которые выводят их за грань антикоагулянтов. Именно эти свойства гепаринов во многом объясняют их клиническую эффективность при ряде заболеваний (табл. 2.1).

Таблица 2.1. Мишени гепарина и его производных [623]