4.1. Противотуберкулезные препараты
Данная глава посвящена описанию отдельных противотуберкулезных препаратов. Однако до начала обсуждения препаратов для понимания механизмов их действия, оптимальных методов введения и его кратности, а также причин развития нежелательных явлений необходимо познакомиться с основными фармакокинетическими и фармакодинамическими параметрами, используемыми в современной фармакологии.
Понимание фармакокинетики лекарственного препарата позволяет понимать особенности его применения у того или иного пациента в зависимости от его состояния, сопутствующей патологии, возраста и т.д.
Минимальная ингибирующая концентрация (МИК) — это наименьшая концентрация антибиотика, которая подавляет рост микроорганизма in vitro, выражаемая в микрограммах на миллилитр (мкг/мл) или миллиграммах на литр (мг/л). Данный параметр характеризует степень чувствительности возбудителя к антибиотику: чем ниже МИК, тем выше чувствительность. Для получения лечебного эффекта концентрация антибиотика в крови и в очагах воспаления должна в 2–3 раза превышать МИК. Обычно используются величины МИК50 (минимальная подавляющая концентрация для 50% исследованных штаммов) и МИК90 (минимальная подавляющая концентрация для 90% исследованных штаммов).
Минимальная бактерицидная концентрация — это минимальная концентрация антибиотика, при которой проявляется его бактерицидное действие по отношению к возбудителю. На практике за минимальную бактерицидную концентрацию принимают концентрацию, обеспечивающую гибель 99,99% клеток микробной популяции в течение периода наблюдения (как правило, в течение 8–12 ч).
T>МИК — период времени, в течение которого концентрация препарата в крови превышает МИК. Данный показатель является предиктором эффективности антибактериальной терапии.
Площадь под кривой (area under the curve — AUC) — фармакокинетический параметр, характеризующий суммарную концентрацию лекарственного препарата в плазме крови в течение всего времени наблюдения. Параметр AUC связан с другими фармакокинетическими параметрами — объемом распределения, общим клиренсом. При линейности кинетики препарата в организме величина AUC пропорциональна общему количеству (дозе) препарата, попавшего в системный кровоток. AUC T — площадь под частью фармакокинетической кривой, от начала исследования (t=0) до некоторого времени t=T (обычно заданное в часах). Например, AUC24 равен площади под фармакокинетической кривой в течение первых 24 ч исследования.
Период полуабсорбции — время, необходимое для поступления в кровеносное русло половины дозы лекарственного средства из места введения.
Кажущаяся начальная концентрация — концентрация препарата, которая была бы достигнута в плазме крови при внутривенном его введении при мгновенном распределении по органам и тканям.
Период полураспределения — время, необходимое для достижения концентрации препарата в крови, равной 50% равновесной, то есть при наличии равновесия между кровью и тканями.
Объем распределения препарата отражает степень его захвата тканями из плазмы крови, условный объем жидкости, в котором нужно растворить всю попавшую в органы дозу препарата, чтобы получилась концентрация, равная кажущейся начальной концентрации в сыворотке крови.
Равновесная концентрация — состояние, при котором количество находящегося в организме препарата равно количеству выводимого из организма лекарственного средства, при поступлении препарата с постоянной скоростью (например, концентрация в плазме крови и моче антибиотиков или концентрация препарата в плазме крови и желчи).
Биодоступность — доля введенного лекарственного вещества, достигшая системного кровотока относительно введенной дозы, выраженная в процентах. Характеризует количество потерь лекарственного препарата: при внутривенном введении препарата его биодоступность составляет 100%, при введении же другими путями не весь препарат достигает кровотока. Другими словами, чем выше биодоступность лекарственного препарата, тем меньше его потерь будет при усвоении и использовании организмом.
Также выделяют абсолютную, относительную и общую биодоступность. Абсолютная биодоступность — часть дозы препарата, выражаемая в процентах, которая достигла системного кровотока после внесосудистого введения. На доступность лекарственного препарата оказывают влияние различные факторы, к которым относятся:
- возраст (в раннем детском и старческом возрасте из-за несовершенств или угасания ферментных систем, моторики кишечника и т.д. может наблюдаться снижение биодоступности лекарственного препарата);
- прием пищи (в присутствии пищи всасываемость препарата может повышаться или понижаться);
- другие лекарственные препараты, принимаемые одновременно, которые могут оказывать влияние на прямое всасывание препарата (например, антациды существенно замедляют всасывание большинства таблетированных лекарственных препаратов) или влиять на активность ферментных систем ЖКТ, тем самым влияя на биодоступность лекарственного препарата;
- перистальтика кишечника и состав микрофлоры кишечника могут способствовать скорости и степени всасывания препарата в кишечнике;
- различные заболевания ЖКТ могут как замедлять, так и ускорять полноту и скорость всасывания препарата;
- физические свойства препарата (гидрофобность, растворимость);
- лекарственная форма, определяющая скорость и степень высвобождения лекарственного препарата.