10.1. Общие вопросы нежелательных реакций на противотуберкулезные препараты
Отрицательное влияние лекарственных средств на системы и органы человека является неизбежностью при их применении. Вопрос о неблагоприятном влиянии лекарственных препаратов в последние десятилетия становится все более актуальным в связи со значительным расширением перечня лекарственных препаратов, длительностью их применения и все более частой полипрагмазией. В настоящее время нет ни одного лекарственного препарата, который бы не обладал каким-либо нежелательным эффектом.
В клинической фармакологии под нежелательными реакциями лекарственных средств понимают любые вредные и непредвиденные эффекты вследствие применения лекарственного препарата в терапевтических дозах.
Существует множество классификаций нежелательных реакций лекарственных средств, которые основаны на механизмах возникновения, тяжести течения и прогноза, а также частоты встречаемости в клинической практике.
В соответствии с этиопатогенетическими принципами неблагоприятные побочные реакции лекарственных средств подразделяются на:
1) фармакодинамические реакции, которые обусловлены фармакологическими свойствами лекарственного средства. Они могут быть прямыми (например, ототоксичность стрептомицина) и опосредованными (дисбактериоз, вызванный приемом левофлоксацина);
2) токсические реакции, связанные с избирательной токсичностью лекарственных средств в отношении жизненно важных органов. Обычно токсические реакции носят дозозависимый характер (например, кардиотоксичность бедаквилина);
3) аллергические реакции;
4) идиосинкразические реакции, которые представляют собой генетически предопределенную аномальную реакцию на лекарственное средство, развивающуюся при первом его применении;
5) тератогенные и эмбриотоксические реакции. Так, мутагенным эффектом обладает рифампицин;
6) синдром отмены (рикошета) — ухудшение течения болезни после внезапной отмены лекарственного средства;
7) лекарственная зависимость — тяжелое психосоматическое состояние, требующее возобновления приема лекарственного средства.
Нежелательные лекарственные реакции также делятся на типичные и неожиданные. Под неожиданными лекарственными реакциями понимают нежелательные лекарственные реакции, появление или наблюдаемая тяжесть которых не описаны ранее в доступных материалах о препарате. Типичные же реакции — это известные и хорошо описанные нежелательные реакции на лекарственные препараты.
Наибольшее распространение получила классификация, предложенная Д.Г. Грэм-Смитом и К.К. Аронсоном, которая предусматривает разделение побочных реакций лекарственных средств на четыре типа. В соответствии с ней все нежелательные реакции делятся на дозозависимые (тип А), независимые от дозы (тип B), эффекты при длительном применении (тип C) и отсроченные эффекты (тип D).
Наиболее частым типом нежелательной реакции являются дозозависимые реакции (тип А). Они обусловлены фармакологическим действием препарата, предсказуемы и, как правило, хорошо описаны в руководствах по применению лекарственного средства. Как правило, дозозависимые реакции не бывают тяжелыми или смертельными. В качестве примера дозозависимой реакции можно привести нейротоксичность изониазида. В основе купирования данного вида нежелательной реакции лежит уменьшение дозы или отмена препарата.
Дозонезависимые нежелательные реакции (тип B) не связаны с фармакологическим эффектом препарата и чаще всего развиваются непредсказуемо, протекают бурно с высоким риском летального исхода. Частота дозонезависимых нежелательных реакций обычно невысока. Типичным вариантом дозонезависимой нежелательной реакции является аллергия на лекарственный препарат.
Эффекты от длительного применения лекарственного препарата (тип С) встречаются довольно редко. Они связаны с кумуляцией лекарственного вещества в организме и зависят от дозы используемого препарата. Типичным примером может быть синдром Кушинга при длительном применении ГК.
Отсроченные эффекты (тип D) являются вариантом эффекта от длительного применения и возникают через некоторое время после начала приема лекарственного препарата. Наиболее типичным примером отсроченного эффекта может быть тератогенное действие лекарственного средства.
Сводная характеристика нежелательных реакций на лекарственные препараты приведена в табл. 10.1.
Таблица 10.1. Характеристика различных типов нежелательных реакций
| Характеристика | Тип A | Тип B | Тип C | Тип D |
| Предсказуемость | + | – | + | + |
| Дозозависимость | + | – | + | + |
| Частота | Высокая | Низкая | Низкая | Низкая |
| Смертность | Низкая | Высокая | Низкая | Умеренная/низкая |
| Тактика ведения | Снижение дозы или отмена препарата | Отмена препарата с отказом от применения в будущем | Уменьшение дозы или отмена. Прекращение терапии может быть постепенным | Отмена препарата |
В зависимости от тяжести клинических проявлений нежелательные реакции разделяют на легкие, умеренные, тяжелые и смертельные. При развитии легких нежелательных реакций необходимость в отмене препарата и в специальном лечении отсутствует, клинические проявления исчезают самостоятельно с течением времени. Умеренные нежелательные реакции, как правило, требуют отмены препарата и проведения специального лечения, а также увеличения сроков госпитализации. Тяжелые нежелательные реакции представляют угрозу для жизни больного и высокий риск инвалидизации или смерти.