Часть I. Гормональный фактор

Молочная железа — это типичный гормон-зависимый орган, то есть составляющие ее клетки и ткани имеют все необходимые компоненты для восприятия гормонально обусловленных регуляторных сигналов и реализации гормон-респонсивных биологических процессов. МЖ реагирует на все изменения в сложной системе гипоталамус–гипофиз–яичники. Наиболее существенное прямое влияние на МЖ оказывают женские половые гормоны — эстрогены и прогестерон. При этом для половых гормонов молочная железа является не только органом-мишенью, но и местом их локального биосинтеза и метаболизма.

Приоритетность гормонального фактора в этиопатогенезе ДЗМЖ отражена в определении самого распространенного из них — мастопатии, сформулированном Всемирной организацией здравоохранения в 1984 г. Согласно этому определению, «фиброзно-кистозная болезнь — это дисгормональный гиперпластический процесс, для которого характерны аномальные внутритканевые изменения в молочной железе». Считается, что патофизиология ФКБ связана с нарушением баланса женских половых гормонов, сопровождающимся избыточной эстрогенной стимуляцией и относительным дефицитом прогестерона.

В тканях женской репродуктивной системы ежемесячно происходят колебания митотической клеточной активности, регулируемые ритмическими изменениями уровня половых гормонов — эстрогенов и прогестагенов. Главными индукторами гормон-зависимых пролиферативных процессов являются эстрогены. В первой фазе менструального цикла секретируемый яичниками эстроген индуцирует пролиферацию клеток эндометрия, которые затем в отсутствие наступления беременности подвергаются апоптотической гибели во время менструации. Аналогично каждый месячный цикл эстроген стимулирует пролиферацию внутреннего слоя клеток протокового эпителия МЖ, которые впоследствии также подвергаются апоптозу. Всего в течение приблизительно 40-летнего репродуктивного периода в организме женщины осуществляется несколько сотен таких циклов.

Попав в клетку, эстроген (Е) взаимодействует с эстрогеновым рецептором (ER), находящимся в цитоплазме в неактивном состоянии. При связывании Е с ER происходит изменение конформации рецептора и его димеризация. После этого активированный гормон-рецепторный комплекс проникает в ядро, где разворачивается последовательность молекулярных событий, приводящих к активации генной транскрипции. Эти события могут протекать по двум сценариям (см. рис. 5) [1]. При использовании первого — прямого геномного механизма — ER как фактор транскрипции взаимодействует с классическим эстроген-респонсивным элементом (спе­цифической последовательностью ДНК в промоторном участке эстроген-респонсивных генов) и в комплексе с белками-коактиваторами индуцирует генную экспрессию (см. рис. 6, а). В соответствии со вторым — непрямым геномным механизмом — с помощью ER активируется транскрипция генов, не содержащих фрагменты эстроген-респонсивного элемента. В этом случае рецепторы эстрогенов действуют опосредованно, с привлечением вспомогательных факторов транскрипции (AP-1, SP1, NF-Y и др.), активируемых собственными индукторами (см. рис. 6, б). Известно, что примерно 35% генов, на которые воздействует эстроген, не содержат последовательности, подобные эстроген-респонсивному элементу.

Рис. 5. Эстроген-зависимая регуляция экспрессии генов

Рис. 6. Три механизма эстрогенного сигналинга в гормон-чувствительных клетках: прямой геномный механизм (а); непрямой геномный механизм (б); быстрый негеномный механизм (в)

Существует также менее изученный третий — быстрый негеномный механизм эстрогенного сигналинга, когда активированный Е-ER-комплекс не достигает клеточного ядра, не взаимодействует с геномной ДНК и, соответственно, не влияет на транскрипцию. В отличие от классической медленной сигнальной трансдукции, в инициации быстрого негеномного механизма задействованы не ядерные (ERα и ERβ), а специфические эстрогеновые рецепторы, связанные с G-белком (мембранные ER), имеющие более низкое сродство к эстрадиолу. Показано, что мембранные ER гипер­экспрес­сируются в раковых клетках, в частности при РМЖ.

При негеномной передаче эстрогенного сигнала в результате взаимодействия гормон-рецепторного комплекса с сигнальными молекулами, локализованными в околомембранном пространстве, активируются внутриклеточные системы вторичных мессенджеров: циклического аденозинмонофосфата, циклического гуанозинмонофосфата, инозит-1,4,5-три­фос­фата и ионизированного кальция (Ca²⁺). При этом наблюдается активация большого числа сигнальных каскадов и опосредующих их ферментов (протеинкиназы А, протеинкиназы C, аденилатциклазы, МАР-киназ, PI3K, Akt-киназы, металлопротеиназ), а также кальциевого потока, направленного внутрь клетки [2, 3] (см. рис. 6, в). Согласно последним данным, в норме мембранные ER играют важную роль в регуляции поведенческих и когнитивных функций центральной нервной системы у млекопитающих [3].

Важно понимать, что бо́льшая часть генов, регулируемых эстрогенами, прямо или опосредованно контролирует клеточную пролиферацию, дифференцировку и выживаемость. А значит, гиперэкспрессия этих генов неизбежно приводит к усилению клеточного роста и деления. Это гены, кодирующие рецептор эпидермального фактора роста (EGFR), инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF-1) и его рецептор (IGF-1R), трансформирующий фактор роста β (TGFβ), онкобелок MYC, антиапоптотический белок Bcl-2, фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), циклин D1 и множество других функционально важных белков.