Лекарственное повреждение печени (ЛПП) — комплекс заболеваний печени, начиная от легких биохимических нарушений и заканчивая острой печеночной недостаточностью (ОПН), вызванных медикаментозными препаратами, их метаболитами, растительными и пищевыми добавками, а также химическими веществами из окружающей среды [1].
В Российских клинических рекомендациях ЛПП определяется как повреждение печени, вызванное всеми типами отпускаемых по рецепту или без рецепта лекарств (включая небольшие химические молекулы, биологические агенты, фитопрепараты, диетические и биологические активные добавки к пище), развившееся в период в среднем от 5 до 90 дней от начала приема [2].
ЛПП является одной из наиболее частых причин развития ОПН [1].
Ежегодный уровень заболеваемости медикаментозно-индуцированным повреждением печени составляет от 13,9 до 19,1 на 100 000 человек, и примерно у 20% детей, страдающих ЛПП, развивается ОПН [3, 4]. Ежегодно в США выполняют около 2 тыс. трансплантаций печени из-за развития ЛПП [5]. В целом из 1000 наиболее часто назначаемых препаратов около 750 из них потенциально могут вызвать ЛПП [6]. Настораживают приводимые в литературе данные о достаточно высокой частоте встречаемости ЛПП при использовании пищевых добавок. Так, американские потребители только в 2019 г. потратили более 9,6 млрд долларов на продукты растительного происхождения [5]. Согласно данным реестра ЛПП, растительные и пищевые добавки (англ. herbal and dietary supplements, HDS) бывают виновниками примерно 20% всех случаев повреждения печени, встречаемых у взрослых [7]. Во всем мире в структуре пациентов, госпитализируемых с патологией печени, 2–5% составляют пациенты с лекарственным холестазом, 10% — с лекарственным гепатитом [8]. В Российской Федерации острые ЛПП определяют у 2,7% больных госпитального звена здравоохранения. В большинстве своем они связаны с применением противотуберкулезных, антибактериальных препаратов, анальгетиков, гормональных, цитостатических, гипотензивных и антиаритмических средств [9].
В последнее десятилетие из-за высокой частоты полипрагмазии, демографических изменений, связанных с прогрессирующим старением населения, ассоциированным с большим количеством заболеваний и растущим потреблением растительных и диетических добавок, проблема ЛПП носит угрожаемый характер [10]. В связи с этим следует отметить, что в западных странах ЛПП в основном вызывают фармакологические препараты, в отличие от азиатских стран, где абсолютно доминируют растительные продукты и традиционные китайские лекарства [11]. В последние годы в терапии онкологических заболеваний широко используют ингибиторы иммунных контрольных точек, что приводит к существенному увеличению числа больных ЛПП [12].
Значительный рост числа больных ЛПП связывают с пандемией коронавирусной инфекции, эпидемией ожирения и увеличением частоты встречаемости пациентов с НАЖБП [24].
Возникновение ЛПП зависит от сочетанного воздействия факторов организма-хозяина и окружающей среды, а также от свойств лекарственного средства. «Гипотеза множественных детерминант» предполагает, что чем больше факторов риска присутствует одновременно, тем выше вероятность развития ЛПП [13].
В практической деятельности антидепрессанты являются одними из наиболее часто назначаемых препаратов и хорошо известны тем, что вызывают повреждение печени в 2–5% клинических случаев, связанных с назначением лекарственных препаратов. Другие лекарственные вещества, вызывающие ЛПП, относятся к противовоспалительным, противоревматическим и сахароснижающим средствам, направленным на терапию заболеваний опорно-двигательного аппарата и СД [10].
Среди противоопухолевых средств ингибиторы киназы и интерфероны относятся к высокой категории по клиническим проявлениям ЛПП, причем в одинаковой степени это относится ко всем девяти интерферонам. Среди сердечно-сосудистых препаратов ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента демонстрируют довольно высокий риск развития ЛПП [8].
Таким образом, анализируя данные по ЛПП, следует отметить пять фармакологических групп (антидепрессанты, противоэпилептические средства, противовоспалительные, противоревматические препараты и средства, снижающие уровень глюкозы в крови), которые обеспечивают >75% положительной вероятности повреждения печени [14].
Наименования лекарственного средства / группы по АТХ | Наименования лекарственного средства / группы по АТХ. Характерный тип повреждения печени и его особенности |
Противомикробные препараты системного действия |
Амоксициллин + клавулановая кислота** | Холестатический вариант, однако возможен и гепатоцеллюлярный; развитие ЛПП часто выявляют после отмены лекарственных препаратов |
Изониазид** | Острое гепатоцеллюлярное повреждение по типу острого вирусного гепатита |
Ко-тримоксазол (сульфаметоксазол + триметоприм)** | Холестатический вариант, однако возможен и гепатоцеллюлярный; часто воспалительный процесс имеет иммуноаллергические черты (например, повышение температуры тела, сыпь, эозинофилия) |
Моксифлоксацин** | Повышение активности трансаминаз (АЛТ, АСТ), ЩФ |
Кларитромицин** | Гепатоцеллюлярный, холестатический гепатит |
Джозамицин** | Печеночная дисфункция, желтуха |
Миноциклин | Гепатоцеллюлярный вариант, часто имеет сходство с аутоиммунным гепатитом |
Тетрациклин | Повышение активности трансаминаз (АЛТ, АСТ) |
Клиндамицин**. Линкомицин | Повышение активности трансаминаз (АЛТ, АСТ), гипербилирубинемия |
Метронидазол** | Повышение активности трансаминаз (АЛТ, АСТ), развитие холестатического и смешанного гепатита, гепатоцеллюлярное ЛПП |
Рифампицин** | Повышение активности трансаминаз (АЛТ, АСТ), гипербилирубинемия |
Рифабутин** | Повышение активности трансаминаз (АЛТ, АСТ), ЩФ |
Тигециклин** | Повышение активности трансаминаз (АЛТ, АСТ), гипербилирубинемия |
Противогрибковые препараты системного действия |
Флуконазол** | Повышение активности трансаминаз (АЛТ, АСТ), ЩФ, гипербилирубинемия, холестаз, желтуха, гепатоцеллюлярный некроз |
Вориконазол** | Повышение активности трансаминаз (АЛТ, АСТ), ЩФ, ЛДГ, ГГТП, гипербилирубинемия |
Каспофунгин** | Повышение активности трансаминаз (АЛТ, АСТ), ЩФ; гипербилирубинемия |
Итраконазол | Повышение активности трансаминаз (АЛТ, АСТ), гипербилирубинемия |
Противовирусные препараты системного действия |
Зидовудин** | Повышение активности трансаминаз (АЛТ, АСТ), гипербилирубинемия, стеатоз с гепатомегалией |
Диданозин** | Стеатоз, гепатомегалия |
Атазанавир** | Холестаз, желтуха |
Дарунавир** | Повышение активности трансаминаз (АЛТ, АСТ), стеатоз печени, гепатомегалия |
Невирапин** | Гепатит, желтуха |
Противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы |
Циклоспорин** | Повышение активности трансаминаз (АЛТ, АСТ), гипербилирубинемия |
Гемцитабин** | Повышение активности трансаминаз (АЛТ, АСТ), ЩФ, ЛДГ, ГГТП, гипербилирубинемия |
Меркаптопурин** | Внутрипеченочный холестаз, гепатотоксичность |
Доцетаксел** | Повышение активности трансаминаз (АЛТ, АСТ), ЩФ, гипербилирубинемия |
Тамоксифен** | Повышение активности трансаминаз (АЛТ, АСТ) |
Препараты для лечения сахарного диабета |
Гликлазид** | Повышение активности трансаминаз (АЛТ, АСТ), ЩФ |
Глибенкламид** | Повышение активности трансаминаз (АЛТ, АСТ), внутрипеченочный холестаз |
Антигистаминные средства системного действия |
Дезлоратадин | Повышение активности трансаминаз (АЛТ, АСТ), гипербилирубинемия |
Гиполипидемические средства |
Фибраты | Повышение активности трансаминаз (АЛТ, АСТ), образование желчных камней |
Ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-редуктазы (статины) | Повышение активности трансаминаз (АЛТ, АСТ) |
Иммуностимуляторы |
Интерферон бета-1a**, Интерферон бета-1b** | Гепатоцеллюлярный тип повреждения |
Интерферон альфа** | Гепатоцеллюлярный тип повреждения, сходный с аутоиммунным гепатитом |
Ингибиторы ФНО-α | Гепатоцеллюлярный тип повреждения, может иметь черты аутоиммунного гепатита |
Азатиоприн** | Холестатический либо гепатоцеллюлярный тип, однако может проявляться и ПГ (веноокклюзионная болезнь печени, узловая регенеративная гиперплазия) |
Лекарственные растительные препараты, биологические активные добавки к пище |
Экстракт зеленого чая (катехин) | Гепатоцеллюлярный тип повреждения |
Анаболические стероиды | Холестатический тип повреждения |
Пирролизидиновые алкалоиды (содержатся в некоторых чаях) | Синдром синусоидальной обструкции /веноокклюзионная болезнь печени |
Препараты для заместительной гормональной терапии |
Эстрогены. Эстрадиол | Холелитиаз |
Гестагены. Прогестерон** | Холестатический синдром |
Комбинированные препараты (с фиксированным сочетанием): гестагены и эстрогены, фиксированные комбинации | Холестатический синдром |
Противоэпилептические препараты |
Фенитоин** | Гепатоцеллюлярный, смешанный либо холестатический тип повреждения, часто имеет иммуноаллергические черты (например, повышение температуры тела, сыпь, эозинофилия — так называемый синдром гиперчувствительности к противоэпилептическим лекарственным средствам) |
Карбамазепин** | Гепатоцеллюлярный, смешанный либо холестатический тип повреждения, часто имеет иммуноаллергические черты (синдром гиперчувствительности к противоэпилептическим лекарственным средствам) |
Ламотриджин | Гепатоцеллюлярный тип повреждения, часто имеет иммуноаллергические черты (синдром гиперчувствительности к противоэпилептическим лекарственным средствам) |
Вальпроевая кислота** | Гипераммониемия, отклонение от нормы показателей функционального состояния печени [снижение содержания фибриногена, факторов свертывания крови, увеличение концентрации билирубина и повышение активности трансаминаз (АЛТ, АСТ) в крови], печеночная недостаточность, в исключительных случаях — со смертельным исходом |
Нестероидные противовоспалительные препараты |
Парацетамол** | Повышение активности трансаминаз (АЛТ, АСТ), развитие печеночной недостаточности, некроз печени. Гепатотоксичность появляется при передозировке препарата (прием >10 г одномоментно), риск усиливается на фоне приема алкоголя |
Ибупрофен** | Повышение активности трансаминаз (АЛТ, АСТ), развитие печеночной недостаточности |
Кетопрофен** | Повышение активности трансаминаз (АЛТ, АСТ), гипербилирубинемия |
Кеторолак** | Холестатический синдром, гепатит |
Целекоксиб | Повышение активности трансаминаз (АЛТ, АСТ) |
Нимесулид | Часто — повышение активности трансаминаз (АЛТ, АСТ), редко — гепатит, холестатический синдром, желтуха |
Антигипертензивные препараты |
Атенолол**, метопролол** | Внутрипеченочный холестаз, гепатит |
Эналаприл** | Печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярный и холестатический гепатит, холестатический синдром |
Метилдопа** | Гепатит, некротический гепатит, холестаз, желтуха |
Дилтиазем | Повышение активности АСТ, АЛТ, ЛДГ |
Верапамил | Транзиторное повышение трансаминаз (АЛТ, АСТ) и ЩФ |
Иные препараты |
Метотрексат** (для перорального приема) | Жировой гепатоз, фиброз |
Аллопуринол** | Гепатоцеллюлярный либо смешанный тип повреждения. Часто имеет иммуноаллергические черты. При проведении биопсии печени нередко выявляются гранулемы |
Амиодарон** (для перорального приема) | Гепатоцеллюлярный, смешанный либо холестатический тип повреждения. При биопсии печени обнаруживают макровезикулярный стеатоз и стеатогепатит |
Анаболические стероиды | Холестатический тип повреждения. Может проявляться печеночной пурпурой, узловой регенеративной гиперплазией либо гепатоцеллюлярной карциномой |
Галогенизированные углеводороды (АТХ код N 01AB) | Гепатоцеллюлярный тип повреждения. Может иметь иммуноаллергические черты, возможна гипертермия |
Сульфасалазин** | Смешанный, гепатоцеллюлярный либо холестатический тип повреждения. Часто имеет иммуноаллергические черты |
Ингибиторы протонного насоса | Гепатоцеллюлярный тип повреждения (развивается крайне редко) |
Ретиноиды. Изотретиноин | Повышение активности трансаминаз (АЛТ, АСТ), ЩФ, редко — гепатит, желтуха |
Ацетилсалициловая кислота** | Редко — синдром Рейе, повышение активности трансаминаз |
Препараты никотиновой кислоты | Повышение активности АСТ, АЛТ, ЛДГ. При длительном применении — жировая дистрофия печени |
Антитиреоидные препараты: тиамазол**, пропилтиоурацил | Холестатическая желтуха, гепатит. Гепатоцеллюлярный некроз, транзиторный холестаз |