только для медицинских специалистов

Консультант врача

Электронная медицинская библиотека

Раздел 7 / 19
Страница 1 / 10

Глава 4. Лекарственные поражения печени

Определение

Лекарственное повреждение печени (ЛПП) — комплекс заболеваний печени, начиная от легких биохимических нарушений и заканчивая острой печеночной недостаточностью (ОПН), вызванных медикаментозными препаратами, их метаболитами, растительными и пищевыми добавками, а также химическими веществами из окружающей среды [1].

В Российских клинических рекомендациях ЛПП определяется как повреждение печени, вызванное всеми типами отпускаемых по рецепту или без рецепта лекарств (включая небольшие химические молекулы, биологические агенты, фитопрепараты, диетические и биологические активные добавки к пище), развившееся в период в среднем от 5 до 90 дней от начала приема [2].

Эпидемиология

ЛПП является одной из наиболее частых причин развития ОПН [1].

Ежегодный уровень заболеваемости медикаментозно-индуцированным повреждением печени составляет от 13,9 до 19,1 на 100 000 человек, и примерно у 20% детей, страдающих ЛПП, развивается ОПН [3, 4]. Ежегодно в США выполняют около 2 тыс. трансплантаций печени из-за развития ЛПП [5]. В целом из 1000 наиболее часто назначаемых препаратов около 750 из них потенциально могут вызвать ЛПП [6]. Настораживают приводимые в литературе данные о достаточно высокой частоте встречаемости ЛПП при использовании пищевых добавок. Так, американские потребители только в 2019 г. потратили более 9,6 млрд долларов на продукты растительного происхождения [5]. Согласно данным реестра ЛПП, растительные и пищевые добавки (англ. herbal and dietary supplements, HDS) бывают виновниками примерно 20% всех случаев повреждения печени, встречаемых у взрослых [7]. Во всем мире в структуре пациентов, госпитализируемых с патологией печени, 2–5% составляют пациенты с лекарственным холестазом, 10% — с лекарственным гепатитом [8]. В Российской Федерации острые ЛПП определяют у 2,7% больных госпитального звена здравоохранения. В большинстве своем они связаны с применением противотуберкулезных, антибактериальных препаратов, анальгетиков, гормональных, цитостатических, гипотензивных и антиаритмических средств [9].

В последнее десятилетие из-за высокой частоты полипрагмазии, демографических изменений, связанных с прогрессирующим старением населения, ассоциированным с большим количеством заболеваний и растущим потреблением растительных и диетических добавок, проблема ЛПП носит угрожаемый характер [10]. В связи с этим следует отметить, что в западных странах ЛПП в основном вызывают фармакологические препараты, в отличие от азиатских стран, где абсолютно доминируют растительные продукты и традиционные китайские лекарства [11]. В последние годы в терапии онкологических заболеваний широко используют ингибиторы иммунных контрольных точек, что приводит к существенному увеличению числа больных ЛПП [12].

Значительный рост числа больных ЛПП связывают с пандемией коронавирусной инфекции, эпидемией ожирения и увеличением частоты встречаемости пациентов с НАЖБП [24].

Этиология и патогенез

Возникновение ЛПП зависит от сочетанного воздействия факторов организма-хозяина и окружающей среды, а также от свойств лекарственного средства. «Гипотеза множественных детерминант» предполагает, что чем больше факторов риска присутствует одновременно, тем выше вероятность развития ЛПП [13].

В практической деятельности антидепрессанты являются одними из наиболее часто назначаемых препаратов и хорошо известны тем, что вызывают повреждение печени в 2–5% клинических случаев, связанных с назначением лекарственных препаратов. Другие лекарственные вещества, вызывающие ЛПП, относятся к противовоспалительным, противоревматическим и сахароснижающим средствам, направленным на терапию заболеваний опорно-двигательного аппарата и СД [10].

Среди противоопухолевых средств ингибиторы киназы и интерфероны относятся к высокой категории по клиническим проявлениям ЛПП, причем в одинаковой степени это относится ко всем девяти интерферонам. Среди сердечно-сосудистых препаратов ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента демонстрируют довольно высокий риск развития ЛПП [8].

Таким образом, анализируя данные по ЛПП, следует отметить пять фармакологических групп (антидепрессанты, противоэпилептические средства, противовоспалительные, противоревматические препараты и средства, снижающие уровень глюкозы в крови), которые обеспечивают >75% положительной вероятности повреждения печени [14].

Перечень лекарственных препаратов с наиболее высоким риском ЛПП представлен в табл. 4.1.

Таблица 4.1. Лекарственные препараты с высоким риском развития лекарственного повреждения печени и варианты повреждения печени

Наименования лекарственного средства / группы по АТХ
Наименования лекарственного средства / группы по АТХ. Характерный тип повреждения печени и его особенности
Противомикробные препараты системного действия
Амоксициллин + клавулановая кислота**
Холестатический вариант, однако возможен и гепатоцеллюлярный; развитие ЛПП часто выявляют после отмены лекарственных препаратов
Изониазид**
Острое гепатоцеллюлярное повреждение по типу острого вирусного гепатита
Ко-тримоксазол (сульфаметоксазол + триметоприм)**
Холестатический вариант, однако возможен и гепатоцеллюлярный; часто воспалительный процесс имеет иммуноаллергические черты (например, повышение температуры тела, сыпь, эозинофилия)
Моксифлоксацин**
Повышение активности трансаминаз (АЛТ, АСТ), ЩФ
Кларитромицин**
Гепатоцеллюлярный, холестатический гепатит
Джозамицин**
Печеночная дисфункция, желтуха
Миноциклин
Гепатоцеллюлярный вариант, часто имеет сходство с аутоиммунным гепатитом
Тетрациклин
Повышение активности трансаминаз (АЛТ, АСТ)
Клиндамицин**.
Линкомицин
Повышение активности трансаминаз (АЛТ, АСТ), гипербилирубинемия
Метронидазол**
Повышение активности трансаминаз (АЛТ, АСТ), развитие холестатического и смешанного гепатита, гепатоцеллюлярное ЛПП
Рифампицин**
Повышение активности трансаминаз (АЛТ, АСТ), гипербилирубинемия
Рифабутин**
Повышение активности трансаминаз (АЛТ, АСТ), ЩФ
Тигециклин**
Повышение активности трансаминаз (АЛТ, АСТ), гипербилирубинемия
Противогрибковые препараты системного действия
Флуконазол**
Повышение активности трансаминаз (АЛТ, АСТ), ЩФ, гипербилирубинемия, холестаз, желтуха, гепатоцеллюлярный некроз
Вориконазол**
Повышение активности трансаминаз (АЛТ, АСТ), ЩФ, ЛДГ, ГГТП, гипербилирубинемия
Каспофунгин**
Повышение активности трансаминаз (АЛТ, АСТ), ЩФ; гипербилирубинемия
Итраконазол
Повышение активности трансаминаз (АЛТ, АСТ), гипербилирубинемия
Противовирусные препараты системного действия
Зидовудин**
Повышение активности трансаминаз (АЛТ, АСТ), гипербилирубинемия, стеатоз с гепатомегалией
Диданозин**
Стеатоз, гепатомегалия
Атазанавир**
Холестаз, желтуха
Дарунавир**
Повышение активности трансаминаз (АЛТ, АСТ), стеатоз печени, гепатомегалия
Невирапин**
Гепатит, желтуха
Противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы
Циклоспорин**
Повышение активности трансаминаз (АЛТ, АСТ), гипербилирубинемия
Гемцитабин**
Повышение активности трансаминаз (АЛТ, АСТ), ЩФ, ЛДГ, ГГТП, гипербилирубинемия
Меркаптопурин**
Внутрипеченочный холестаз, гепатотоксичность
Доцетаксел**
Повышение активности трансаминаз (АЛТ, АСТ), ЩФ, гипербилирубинемия
Тамоксифен**
Повышение активности трансаминаз (АЛТ, АСТ)
Препараты для лечения сахарного диабета
Гликлазид**
Повышение активности трансаминаз (АЛТ, АСТ), ЩФ
Глибенкламид**
Повышение активности трансаминаз (АЛТ, АСТ), внутрипеченочный холестаз
Антигистаминные средства системного действия
Дезлоратадин
Повышение активности трансаминаз (АЛТ, АСТ), гипербилирубинемия
Гиполипидемические средства
Фибраты
Повышение активности трансаминаз (АЛТ, АСТ), образование желчных камней
Ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-редуктазы (статины)
Повышение активности трансаминаз (АЛТ, АСТ)
Иммуностимуляторы
Интерферон бета-1a**, Интерферон бета-1b**
Гепатоцеллюлярный тип повреждения
Интерферон альфа**
Гепатоцеллюлярный тип повреждения, сходный с аутоиммунным гепатитом
Ингибиторы ФНО-α
Гепатоцеллюлярный тип повреждения, может иметь черты аутоиммунного гепатита
Азатиоприн**
Холестатический либо гепатоцеллюлярный тип, однако может проявляться и ПГ (веноокклюзионная болезнь печени, узловая регенеративная гиперплазия)
Лекарственные растительные препараты, биологические активные добавки к пище
Экстракт зеленого чая (катехин)
Гепатоцеллюлярный тип повреждения
Анаболические стероиды
Холестатический тип повреждения
Пирролизидиновые алкалоиды (содержатся в некоторых чаях)
Синдром синусоидальной обструкции /веноокклюзионная болезнь печени
Препараты для заместительной гормональной терапии
Эстрогены.
Эстрадиол
Холелитиаз
Гестагены.
Прогестерон**
Холестатический синдром
Комбинированные препараты (с фиксированным сочетанием): гестагены и эстрогены, фиксированные комбинации
Холестатический синдром
Противоэпилептические препараты
Фенитоин**
Гепатоцеллюлярный, смешанный либо холестатический тип повреждения, часто имеет иммуноаллергические черты (например, повышение температуры тела, сыпь, эозинофилия — так называемый синдром гиперчувствительности к противоэпилептическим лекарственным средствам)
Карбамазепин**
Гепатоцеллюлярный, смешанный либо холестатический тип повреждения, часто имеет иммуноаллергические черты (синдром гиперчувствительности к противоэпилептическим лекарственным средствам)
Ламотриджин
Гепатоцеллюлярный тип повреждения, часто имеет иммуноаллергические черты (синдром гиперчувствительности к противоэпилептическим лекарственным средствам)
Вальпроевая кислота**
Гипераммониемия, отклонение от нормы показателей функционального состояния печени [снижение содержания фибриногена, факторов свертывания крови, увеличение концентрации билирубина и повышение активности трансаминаз (АЛТ, АСТ) в крови], печеночная недостаточность, в исключительных случаях — со смертельным исходом
Нестероидные противовоспалительные препараты
Парацетамол**
Повышение активности трансаминаз (АЛТ, АСТ), развитие печеночной недостаточности, некроз печени.
Гепатотоксичность появляется при передозировке препарата (прием >10 г одномоментно), риск усиливается на фоне приема алкоголя
Ибупрофен**
Повышение активности трансаминаз (АЛТ, АСТ), развитие печеночной недостаточности
Кетопрофен**
Повышение активности трансаминаз (АЛТ, АСТ), гипербилирубинемия
Кеторолак**
Холестатический синдром, гепатит
Целекоксиб
Повышение активности трансаминаз (АЛТ, АСТ)
Нимесулид
Часто — повышение активности трансаминаз (АЛТ, АСТ), редко — гепатит, холестатический синдром, желтуха
Антигипертензивные препараты
Атенолол**, метопролол**
Внутрипеченочный холестаз, гепатит
Эналаприл**
Печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярный и холестатический гепатит, холестатический синдром
Метилдопа**
Гепатит, некротический гепатит, холестаз, желтуха
Дилтиазем
Повышение активности АСТ, АЛТ, ЛДГ
Верапамил
Транзиторное повышение трансаминаз (АЛТ, АСТ) и ЩФ
Иные препараты
Метотрексат** (для перорального приема)
Жировой гепатоз, фиброз
Аллопуринол**
Гепатоцеллюлярный либо смешанный тип повреждения. Часто имеет иммуноаллергические черты. При проведении биопсии печени нередко выявляются гранулемы
Амиодарон** (для перорального приема)
Гепатоцеллюлярный, смешанный либо холестатический тип повреждения. При биопсии печени обнаруживают макровезикулярный стеатоз и стеатогепатит
Анаболические стероиды
Холестатический тип повреждения. Может проявляться печеночной пурпурой, узловой регенеративной гиперплазией либо гепатоцеллюлярной карциномой
Галогенизированные углеводороды (АТХ код N 01AB)
Гепатоцеллюлярный тип повреждения. Может иметь иммуноаллергические черты, возможна гипертермия
Сульфасалазин**
Смешанный, гепатоцеллюлярный либо холестатический тип повреждения. Часто имеет иммуноаллергические черты
Ингибиторы протонного насоса
Гепатоцеллюлярный тип повреждения (развивается крайне редко)
Ретиноиды.
Изотретиноин
Повышение активности трансаминаз (АЛТ, АСТ), ЩФ, редко — гепатит, желтуха
Ацетилсалициловая кислота**
Редко — синдром Рейе, повышение активности трансаминаз
Препараты никотиновой кислоты
Повышение активности АСТ, АЛТ, ЛДГ. При длительном применении — жировая дистрофия печени
Антитиреоидные препараты: тиамазол**, пропилтиоурацил
Холестатическая желтуха, гепатит. Гепатоцеллюлярный некроз, транзиторный холестаз

Для продолжения работы требуется вход / регистрация