А.В. Титов, А.В. Веремеев
Старение ЦНС — сложный процесс, включающий структурные, функциональные и молекулярные изменения, приводящие к снижению когнитивных способностей, повышению восприимчивости к нейродегенеративным заболеваниям, изменению сенсорных и моторных функций. Инновации в области нейровизуализации, электрофизиологии и высокопроизводительного молекулярного анализа позволяют получить беспрецедентное представление о сложностях и механизмах этого процесса.
Структурные изменения в стареющей ЦНС хорошо документированы и включают атрофию головного мозга, гиперинтенсивность белого вещества и увеличение объема желудочков. Современные методы МРТ, такие как воксельная морфометрия и диффузионно-тензорная визуализация, позволяют детально оценить эти изменения. Уменьшение объема наиболее заметно в префронтальной коре и гиппокампе — областях, критически важных для исполнительной функции и памяти. Исследования диффузионно-тензорной визуализации выявляют снижение целостности белого вещества, проявляющееся в уменьшении фракционной анизотропии и увеличении средней диффузности, что коррелирует с замедлением скорости когнитивной обработки информации у пожилых людей [1].
На клеточном уровне потеря нейронов менее выражена, чем считалось вначале, а синаптическая потеря становится более важным фактором возрастного снижения когнитивных способностей. Последние достижения в области двухфотонной микроскопии и визуализации в сверхразрешении позволяют визуализировать дендритные отростки и синаптические комплексы в живых тканях. Эти технологии подтвердили потерю синапсов с возрастом, особенно в областях, имеющих решающее значение для обучения и памяти [2].
Нейротрансмиттерные системы, в основном дофаминергическая, серотонинергическая и холинергическая, также претерпевают возрастные изменения. Методы высокоэффективной жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии позволили количественно определить снижение уровня нейротрансмиттеров и их метаболитов в «старом» мозге. Интересно, что применение оптогенетики показало частичное устранение возрастных когнитивных нарушений в животных моделях на фоне усиления высвобождения нейротрансмиттеров, что подчеркивает потенциал направленной фармакотерапии [3].
Глиальные клетки, которые раньше считались лишь вспомогательными элементами, теперь признаны существенными за их важнейшую роль в поддержании гомеостаза ЦНС и участии в иммунных реакциях, получивших название «нейровоспаление». Одноклеточное секвенирование РНК и проточная цитометрия выявили изменения в популяции глиальных клеток, причем астроциты и микроглия в ЦНС у лиц пожилого и старческого возраста приобретают провоспалительные фенотипы. Эти изменения характеризуются повышенной экспрессией таких цитокинов, как IL-1β, TNFα и IL-6, которые связаны с различными нейродегенеративными заболеваниями.
Еще одним важным аспектом старения ЦНС являются метаболические изменения. Спектроскопия 13С-ЯМР и другие методы метаболического профилирования показали сдвиг от окислительного фосфорилирования к гликолизу, что приводит к энергетическому дефициту в стареющих нейронах. Этот метаболический сдвиг связан со снижением функции митохондрий, что хорошо подтверждается современными методами электронной микроскопии и протеомного анализа. Было показано, что накопление поврежденных митохондрий вследствие нарушения аутофагии, известной как митофагия, также способствует нейрональному старению [4].
На геномном и эпигеномном уровнях старение проявляется в изменении метилирования ДНК, модификации гистонов и изменении профилей микроРНК. Методы высокопроизводительного секвенирования позволили выявить возрастные эпигенетические изменения, которые модулируют экспрессию генов, связанных с синаптической пластичностью, воспалением и метаболизмом. В настоящее время изучаются фармакологические вмешательства, направленные на эти эпигенетические изменения, что открывает новые терапевтические возможности [5].
Кроме того, ЦНС не изолирована от системных процессов старения. Накопленные данные свидетельствуют о том, что периферические факторы, такие как ИР и хроническое воспаление, оказывают глубокое влияние на старение ЦНС. Методы терапии, направленные на улучшение системного здоровья, включая ограничение калорийности пищи и физические упражнения, показали перспективность в ослаблении нейронного старения в доклинических моделях [6].
Таким образом, стареющая ЦНС претерпевает обширные структурные, функциональные и молекулярные изменения, способствующие снижению когнитивных и двигательных функций. Современные диагностические и исследовательские методики не только подтвердили известные возрастные изменения, но и открыли новые аспекты нейронального старения на клеточном и молекулярном уровнях. Эти открытия закладывают основу для терапевтических вмешательств, которые могут значительно улучшить качество жизни пожилых людей за счет сохранения функций ЦНС. Будущие исследования в области старения ЦНС, несомненно, будут продолжать интегрировать многоуровневый анализ, от макроскопического до молекулярного, для всестороннего понимания этого сложного явления. В данной главе мы постараемся описать механизмы возрастных изменений мозга и дать их оценку через призму клинической практики.
Нейродегенеративные заболевания и старение