А.В. Веремеев, А.А. Савичева
Последние достижения в области научных методик, начиная с визуализации и заканчивая методами молекулярного профилирования, привели к углублению понимания механизмов, лежащих в основе старения сосудов. Этот растущий объем знаний меняет подход к сосудистым заболеваниям у людей ПСВ, начиная с диагностики и стратификации риска и заканчивая терапевтическими вмешательствами.
Дисфункция эндотелия
Дисфункция эндотелия (ДЭ) является одной из главных отличительных черт старения сосудов, способствуя повышению риска ССЗ, таких как артериальная гипертензия (АГ), атеросклероз и инфаркт миокарда (ИМ) у людей ПСВ. Эндотелий, представляющий собой единый слой клеток, выстилающих внутреннюю поверхность кровеносных сосудов, играет ключевую роль в регуляции сосудистого тонуса, клеточной адгезии, тромборезистентности и роста сосудов. Появившиеся инструменты (секвенирование одноклеточной РНК, протеомика и современные методы визуализации) значительно расширили наше представление о возрастных изменениях, которым подвергается эндотелий [1–3].
Одной из важнейших функций эндотелия является выработка оксида азота (NO) — мощного вазодилататора и противовоспалительной молекулы. По мере старения способность эндотелиальных клеток вырабатывать NO значительно снижается. Это было количественно измерено с помощью методов внутрисосудистого ультразвука (УЗ), опосредованного потоком расширения, что показало прямую корреляцию между выработкой NO эндотелием и эластичностью сосудов. Более того, современные масс-спектрометрические исследования выявили снижение биодоступности L-аргинина, субстрата для синтеза NO, и увеличение содержания асимметричного диметиларгинина, эндогенного ингибитора NO-синтазы, в стареющих популяциях [4–6].
Другим аспектом эндотелиальной дисфункции при старении является повышение экспрессии молекул адгезии, VCAM-1 (молекула адгезии сосудистых клеток-1) и ICAM-1 (молекула межклеточной адгезии-1). Повышение уровня этих молекул способствует адгезии моноцитов к эндотелиальному слою, что является ключевым событием в начале формирования атеросклеротической бляшки. Такие методы, как иммуноферментный и мультиплексный анализ, позволили количественно определить эти маркеры в сыворотке крови, что подтверждает их роль в старении сосудов [7, 8].
В стареющем эндотелии также наблюдается повышенный окислительный стресс, характеризующийся дисбалансом между продукцией ROS и антиоксидантной защитой. Для измерения уровня ROS в изолированных эндотелиальных клетках пожилых людей использовалась спектроскопия электронного спинового резонанса, которая выявила значительное повышение уровня ROS по сравнению с молодыми аналогами. В соответствии с этим с возрастом снижается активность таких антиоксидантных ферментов, как супероксиддисмутаза и глутатионпероксидаза, о чем свидетельствуют результаты ферментативных анализов и протеомного анализа [9–12].
Также было показано, что эндотелиальные клетки пожилых людей обладают сниженной способностью к пролиферации и миграции, и это нарушает механизмы восстановления сосудов. Транскриптомный анализ этих клеток выявил снижение регуляции генов, связанных с прогрессией клеточного цикла и репарацией ДНК.
Кроме того, сенисценция эндотелиальных клеток способствует старению сосудов. Как было сказано выше, клеточное старение характеризуется необратимой остановкой роста и появлением провоспалительного секретома, известного как SASP. Конфокальная микроскопия в сочетании с окрашиванием β-галактозидазой, связанной со старением, позволила продемонстрировать повышенную распространенность старческих эндотелиальных клеток в «старых» тканях. Кроме того, с помощью одноклеточной транскриптомики были выявлены уникальные профили экспрессии генов в этих клетках, связанные со старением, что открывает потенциальные терапевтические мишени [13–15].
Последствия ДЭ не ограничиваются сосудистой системой, а имеют системный характер. Снижение продукции NO и усиление окислительного стресса способствуют активации тромбоцитов и тромбогенезу, повышая риск развития ишемических событий. Кроме того, ДЭ способствует прогрессированию других возрастных заболеваний, включая почечную недостаточность и нейродегенеративные расстройства [16, 17].
Современные фармакологические стратегии борьбы с ДЭ включают применение статинов, ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента и ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа. Эти препараты направлены на повышение биодоступности NO, снижение окислительного стресса или улучшение функции эндотелиальных клеток. Однако благодаря методам высокопроизводительного скрининга, позволяющим выявлять новые малые молекулы, способные модулировать функцию эндотелия, разрабатываются более целенаправленные методы лечения [18–21].
В настоящее время существует ряд способов инструментальной диагностики функции эндотелия ДЭ (табл. 5.1).
Таблица 5.1. Инструментальные методы диагностики функции эндотелия
Метод диагностики эндотелиальной дисфункции | Источник |
Поток-зависимая вазодилатация плечевой артерии | [22] |
Вазоконстрикция, вызываемая низкоскоростным потоком | [23] |
Фотоплетизмография | [24], [25] |
Интракоронарная инфузия эндотелий-зависимых вазодилататоров | [26] |