Различные медикаменты, часто применяемые у пожилых людей, могут приводить к развитию остеопороза, а следовательно, к существенным проблемам со здоровьем и даже смерти. Большое количество лекарств может способствовать снижению минеральной плотности костной ткани (МПК). В то же время большинство заболеваний, по поводу которых назначаются эти медикаменты, сами по себе приводят к снижению МПК. Таким образом, лекарственные препараты могут отрицательно влиять на уже скомпрометированную кость. Эта глава посвящена описанию механизмов развития лекарственного остеопороза.
Глюкокортикоиды
Глюкокортикоидный остеопороз (ГКО) - самый частый вариант остеопороза, вызванный лекарствами [55]. Потеря костной ткани, приводящая к переломам и остеонекрозу, - самое тяжелое осложнение кортикостероидной терапии. Переломы происходят примерно у 30- 50% пациентов, длительно получающих глюкокортикоидную терапию, причем большая доля их протекает бессимптомно [4, 52]. При этом трабекулярная кость поражается раньше и тяжелее, чем кортикальная [2, 5], поэтому переломы чаще происходят в местах скелета с богатым содержанием трабекулярной кости, таких как ребра, позвоночник и шейка бедра [68].
При ГКО происходит усиление резорбции кости и снижение костеобразования. При этом картина потери костной ткани характеризуется бимодальностью [49]. Ранняя быстрая фаза снижения МПК, которая происходит в первые 3-6 мес приема глюкокортикоидов, и обусловленная, скорее всего, избыточной костной резорбцией, сменяется более медленной фазой потери костной ткани, в которую МПК продолжает снижаться из-за нарушенного образования кости.
Усиленная костная резорбция обусловлена влиянием глюкокортикоидов на дифференцировку остеокластов. Глюкокортикоиды усиливают экспрессию CSF-1 и RANKL, снижая экспрессию ОПГ, тем самым способствуя остеокластогенезу [51]. Глюкокортикоиды также подавляют апоптоз зрелых остеокластов [51]. У больных, принимающих глюкокортикоиды, повышение костной резорбции развивается частично также вследствие повышения уровня паратгормона из-за вторичного гиперпаратиреоза [41]. Более того, кортикостероиды оказывают влияние на секрецию половых гормонов, что в свою очередь, может повышать костную резорбцию [17, 81]. У женщин глюкокортикоиды подавляют продукцию эстрогенов, индуцированную фолликул-стимулирующим гормоном, а у мужчин снижают продукцию тестостерона. Нарушение костеобразования напрямую обусловлено подавляющим эффектом глюкокортикоидов на функцию остеобластов, поскольку глюкокортикоиды сокращают продолжительность жизни зрелых остеобластов и остеоцитов через стимуляцию их апоптоза [15, 98]. Нежелательные влияния глюкокортикоидов на скелет зависят от двух изоэнзимов 11β-гидроксистероид дегидрогеназ (11βHSD 1 и 11βHSD 2) [65, 97]. Оба катализируют взаимопревращения гормонально активных (кортизол, преднизолон) и неактивных (кортизон, преднизолон) глюкокортикоидов. Первый из упомянутых ферментов - активатор, а второй - инактиватор. Способность любого глюкокортикоида связываться с глюкокортикоидным рецептором зависит от присутствия гидроксильной группы в молекулярной структуре рецептора. Как следствие, любая ткань, экспрессирующая 11βHSD, может регулировать экспозицию топических клеток активным глюкокортикоидам. Кроме того, постулируется, что повышенная чувствительность к глюкокортикоидам обусловлена полиморфизмом гена CR [78]. Все это приводит к повышению количества и продолжительности жизни остеокластов [42].