Глава 1. Врожденный иммунитет

1.1. Общие положения о врожденном иммунитете

Рис. 1.1. Виды иммунитета

Иммунитет подразделяют на врожденный и адаптивный. Клетки врожденного иммунитета узнают чужеродный материал с помощью достаточно специфичных паттерн-распознающих рецепторов PRR (Pattern Recognition Receptor), причем один рецептор может распознавать несколько разных консервативных молекулярных структур микроорганизмов — РАМР (Pathogen-Associated Molecular Patterns). Рецепторы кодируются зародышевыми (неперестроенными) генами и передаются по наследству. Клетки адаптивного иммунитета характеризуются наличием клеточных антиген-связывающих рецепторов, расположенных на T-клетках (TCR) или B-клетках (BCR). На каждом Т- или B-лимфоците располагаются рецепторы только одной специфичности. Это достигается путем случайных рекомбинаций исходных генетических фрагментов, контролирующих антиген-связывающие участки рецепторов. Новые генетические структуры, сформированные в процессе дифференцировки этих клеток, не передаются по наследству.

Рис. 1.2. Эволюционное происхождение клеток и рецепторов иммунной системы у мле­копитающих

Родоначальными формами для всех иммунокомпетентных клеток, которыми мы располагаем, послужили археоциты — блуждающие фагоцитирующие амебоциты губок и других беспозвоночных, сформированные 2,5 млрд лет назад. На них впервые появились иммуноглобулиноподобные адгезивные рецепторы CAP и RTK. Они обладали свойствами стволовых клеток и трансформировались в амебоциты макрофагального и лимфоцитоподобного типов (1 млрд лет назад), в натуральные киллеры, имевшие с ними рецепторную общность и цитотоксическую активность. Дендритные клетки схожи по рецепторам и функциям с макрофагами. Промежуточная форма между NK- и T-клетками названа NKT-лимфоцитами. Они уже имеют антиген-распознающие T-клеточные рецепторы (CD3) семейства иммуноглобулинов и сохраняют маркер NK-клеток CD56. На следующем этапе сформировались T-лимфоциты, у которых антиген-связывающий рецептор состоял из γ- и δ-цепей (γδТ), способный непосредственно или в комплексе с презентирующей молекулой CD1⁺ распознавать глико­липидные антигены. Репертуар таких рецепторов относительно невелик и предназначен для связывания патогенов. αβT-клетки, несущие рецепторы из α- и β-цепей, предназначены для распознавания пептидных антигенов только в комплексе с молекулами MHC I и II классов, презентируемых другими клетками. Антиген-презентирующей возможностью обладают в основном эволюционно предшествующие клетки, способные фагоцитировать и пиноцитировать антигенный материал, процессировать его до пептидов и гликолипидов и выносить на мембрану в комплексе с молекулами MHC или CD1 соответственно. Относительно невысокую антигенную специфичность имеют В1-клетки (СD19⁺СD5⁺), секретирующие антитела класса М (IgM). Но вслед за ними сформировались В2-лимфоциты (СD19⁺СD5^–), которые с возрастающей точностью взаимодействуют с антигеном в ходе иммунного ответа, и поэтому их можно охарактеризовать как «вершину эволюции» клеток иммунной системы. Важно, что эволюционное развитие клеток иммунной системы направлено на усиление межклеточных взаимодействий, а главное — на повышение специфичности антиген-связывающих рецепторов. Фактором отбора явились патогенные микроорганизмы, которые, в свою очередь, совершенствовали способность противодействовать иммунным реакциям, направленным против них. Следовательно, иммунные клетки и патогены фактически развиваются в тесной взаимозависимости, т.е. коэволюционно.

Рис. 1.3. Взаимосвязь между клетками врожденного и адаптивного иммунитета

Прогрессивная эволюция иммунной системы хорошо отражается в символе бесконечности — ленте Мёбиуса. В левой петле показаны клетки врожденного иммунитета, а в правой — клетки адаптивных иммунных реакций. Обе ветви иммунитета объединяет дендритная клетка.

Клеточные и гуморальные факторы иммунитета, участвующие в элиминации конкретных возбудителей, зависят от локализации патогена. Этот процесс можно разделить на две фазы: немедленного и раннего индуцибельного ответа. В основе немедленного ответа лежат опсонизация возбудителя комплементом и естественными антителами в месте входных ворот (чаще всего слизистые оболочки или кожа) и их фагоцитоз резидентными макрофа­гами (МФ) и незрелыми дендритными клетками (ДК). Эти клетки активируются и синтезируют комплекс провоспалительных цитокинов и хемокинов, которые стимулируют клетки врожденного иммунитета, вызывают их приток в очаг воспаления. В этом заключается сущность раннего врожденного ответа.

Врожденная иммунная система распознает молекулярные структуры, характерные для мик­робных патогенов, отличающихся от клеток млекопитающих. Микробные вещества, стимулирующие врожденный иммунитет, называются «патоген-ассоциированными молекуляр­ными паттернами» (PAMP). Разные классы микробов (например, вирусы, грам-отрицательные и грам-положительные бактерии, грибы) экспрессируют различные PAMP. Врожденная иммунная система эволюционировала таким образом, чтобы распознавать только ограниченное число молекул (большинство которых уникально для микробов), играющих важную роль в их жизнедеятельности.