Глава 23. Теория и практика тромбопрофилактики при гемобластозах
О.В. Рыбина, М.В. Галайко, А.В. Губкин, О.А. Рукавицын
У пациентов с гематологическими заболеваниями почти все осложнения ассоциированы с инфекцией либо кровотечением, особенно учитывая частое развитие тромбоцитопении и нейтропении как в дебюте заболевания, так в период химиотерапевтического лечения. Тромботические события считались редким осложнением и не привлекали к себе большого внимания. Тем не менее недавние исследования указывают на высокий риск тромбоза у пациентов с онкогематологическими заболеваниями, который может быть даже выше, чем у пациентов с солидными опухолями [1, 2].
Развитие ТО при всех гематологических заболеваниях может отягощать течение основного заболевания, приводить к увеличению межкурсового интервала или деэскалации химиотерапевтического лечения, увеличивать продолжительность госпитализации. Все это оказывает крайне негативное влияние на качество жизни пациентов, увеличивает риск рецидива и летального исхода [3].
Высокая частота ТО хорошо известна при таких нозологиях, как плазмоклеточная миелома (ПМ) (до 25% без тромбопрофилактики на фоне терапии талидомидом℘) [4], неходжкинские лимфомы (до 6,5%) и лимфома Ходжкина (до 4,7%) [5]. Кроме того, частота артериальных ТО и ВТЭО составляет приблизительно 11–25% при эссенциальной тромбоцитемии, 12–39% — при истинной полицитемии [6]. Частота зарегистрированных тромботических событий при остром лейкозе колеблется от 1,1 до 36,7% [8]. Такой широкий диапазон может быть обусловлен вариантом заболевания и стадией. Пациенты с хроническим миелолейкозом имеют самый высокий риск развития ТО относительно остальных вариантов лейкоза [9].
Острые лейкозы и МДС. К настоящему времени накоплено не так много данных о ТО у пациентов с острым миелоидным лейкозом (ОМЛ). Частота ВТЭО колеблется от 2 до 13% [10–11]. В исследовании G. Paterno и соавт. [12] частота ТО у пациентов с впервые диагностированным ОМЛ составила 14,6%.
В большинстве наблюдений тромбоз выявляют в период первых 100 дней от постановки диагноза и начала терапии [3, 11, 12]. Важно отметить, что ВТЭО (в отличие от артериальных ТО) не влияло на прогноз заболевания и не было ассоциировано с более низкими показателями общей выживаемости [3, 12].
Патогенез ВТЭО при ОМЛ многофакторный, так как бластные клетки экспрессируют большое количество протеолитических факторов, активируют синтез провоспалительных цитокинов, а их лизис на фоне полихимиотерапии приводит к массивному высвобождению факторов свертывания, что вместе с гемодинамическими изменениями и повреждениями сосудов объясняет высокую частоту ВТЭО у пациентов с ОМЛ, даже на фоне тромбоцитопении [11–13].
Таким образом, всем пациентам с ОМЛ необходима оценка риска тромботических событий для определения необходимости антикоагулянтной терапии, а также для установления баланса между пользой от тромбопрофилактики и риском кровотечения в результате тромбоцитопении [11, 14–15].
К факторам риска, предрасполагающим к тромботическим событиям у пациентов с ОМЛ, относят возраст >65 лет [15], женский пол [3], коморбидность [3, 12], наличие центрального венозного катетера [3], количество тромбоцитов >50×109/л [12], курение [11] и анамнез, отягощенный ТО [12]. В одном ретроспективном исследовании [16] оценивали влияние тромбоза вен верхних конечностей на риск летального исхода. Авторы выявили, что тромбоз вен верхних конечностей был независимым прогностическим фактором, ассоциированным с более низкой общей выживаемостью как при ОМЛ, так и при остром лимфобластном лейкозе (ОЛЛ) [16].
Влияние цитогенетических аномалий на риск развития ТО было изучено в работе Y.G. Lee и соавт. [17]. Исследование включало 811 пациентов с ОМЛ, которые были разделены на группу низкого, промежуточного и высокого цитогенетического риска. К группе низкого риска относились inv(16), или t(16;16), t(8;21), t(15;17), или нормальный кариотип с мутацией NPM1 и отсутствием мутации FLT3-ITD. В группу высокого риска вошли пациенты с комплексным кариотипом (≥3 клональных перестроек), моносомальным кариотипом, –5/-5q, –7/-7q, inv(3), t(3;3), t(6;9), t(9;22) или нормальной цитогенетикой с мутацией FLT3-ITD. Остальные пациенты были отнесены к промежуточному риску. Согласно результатам исследования, в группах промежуточного и высокого цитогенетического риска наблюдалась более высокая частота ВТЭО [17]. Однако в более позднем исследовании G. Paterno и соавт. [12] не выявили статистически значимой корреляции между наличием цитогенетических и молекулярно-генетических аномалий и риском развитием ВТЭО.
Для оценки риска ТО у пациентов со злокачественными заболеваниями негематологической природы широко применяется шкала Khorana. Однако она не подходит для прогнозирования тромботических событий у пациентов с ОМЛ [18–19].
В 2018 г. F. Al-Ani и соавт. [20] для оценки риска ВТЭО у пациентов с острым лейкозом предложили три фактора, включающие наличие ВТЭО в анамнезе (3 балла), диагноз ОЛЛ (2 балла) и количество тромбоцитов >50×109/л на момент постановки диагноза (1 балл). Достоверное увеличение риска тромботических событий было зарегистрировано у пациентов с 3 баллами и более.