Определение
IgG4-ассоциированная болезнь (IgG4-АБ) — иммунозависимая системная патология, которая характеризуется диффузной или очаговой воспалительной инфильтрацией пораженных органов и тканей плазматическими клетками, экспрессирующими IgG4, с последующим развитием облитерирующего флебита и фибросклероза соответствующих органов и сопровождается повышением содержания IgG4 в сыворотке крови. [1, 2]
IgG4-ассоциированный склерозирующий холангит (IgG4-АСХ) — особая форма склерозирующего холангита, характеризующаяся повышением сывороточного уровня IgG4, инфильтрацией IgG4-позитивными плазматическими клетками стенок желчных протоков в сочетании с фибротическими изменениями в них, а также положительным ответом на терапию ГК [12].
Эпидемиология
IgG4-ассоциированное заболевание было выделено в качестве самостоятельной нозологической формы в 2003 г., когда у пациентов с аутоиммунным панкреатитом (АИП) 1-го типа были обнаружены признаки системного поражения, в частности с вовлечением желчных путей, слюнных желез, забрюшинного пространства. В 2012 г. была предложена первая международная номенклатура заболевания. Тем не менее классические проявления IgG4-ассоциированного заболевания, в частности поражение гепатобилиарной системы в сочетании с ретроперитонеальным фиброзом и тиреоидитом Риделя (характеризующимся распространенным фиброзом и часто поражающим, помимо щитовидной железы, окружающие структуры), были описаны еще в 60-х годах прошлого века.
IgG4-АБ чаще развивается в среднем и пожилом возрасте. Распространенность данной патологии отмечается выше среди мужчин, чем среди женщин, хотя частота различных клинических форм может варьировать в зависимости от возраста и пола. Так, у мужчин чаще встречаются аутоиммунный панкреатит 1-го типа, ретроперитонеальный фиброз и тубулоинтерстициальный нефрит, у женщин — сиалоаденит, дакриоаденит и тиреоидит.
Согласно исследованию 2011 г., посвященному аутоиммунному панкреатиту (другому варианту IgG4-АБ), его распространенность и заболеваемость составили 4,6 и 1,4 случая на 100 000 населения соответственно [14].
У 39% пациентов был диагностирован IgG4-АСХ с распространенностью и заболеваемостью 1,8 и 0,5 случая на 100 000 населения соответственно. Заболевание обычно наблюдалось в возрасте старше 50 лет, большинство пациентов — мужчины. У 60% больных IgG4-АСХ сочетался с АИП, часто диагностируемым первым. Скудность статистических данных является одной из насущных проблем изучения IgG4-АБ, в частности IgG4-АСХ, что требует проведения дальнейших исследований [17].
Факторы риска, патогенез
Этиология IgG4-АСХ остается неизвестной, предполагаемым является аутоиммунный генез. Ведущей теорией патогенеза IgG4-АСХ считается аберрантное взаимодействие между врожденным иммунитетом, Т- и В-клеточным иммунитетом [6].
Генетическая предрасположенность играет важную роль в развитии IgG4-АСХ I. Серотипы HLA DRB1*0405 и DQB1*0401 чаще встречаются при IgG4-АСХ в японской популяции, чем в других этнических группах. Было обнаружено, что HLA-DRB1*0301-DQB1*0201 чаще бывает у пациентов с IgG4-АСХ и IgG4-АИП. Гаплотипы HLA-B*07 и DRB1*15 также чаще встречаются при IgG4-SC. С возникновением или более высокой активностью IgG4-АСХ связаны пять однонуклеотидных полиморфизмов: цитотоксический Т-лимфоцитарно-ассоциированный белок 4 (CTLA4), ФНО, Fc-рецептороподобный 3 (FCRL3), трипсин 1 (PRSS1) и муковисцидозный регулятор трансмембранной проводимости (CFTR) [6].
Патогенез IgG4-АБ изучен недостаточно. Предполагают, что IgG4 играет особую роль в развитии толерантности к аллергенам и в ответной реакции на некоторые инфекционные агенты, однако его физиологическое значение до конца не определено. IgG4-антитела не являются патогенными, скорее, регулируют реакцию организма на другие первичные процессы [3, 8].
При этом во всех поврежденных тканях можно обнаружить сходные гистологические, серологические и клинические признаки.
В течении IgG4-АБ можно выделить две фазы — воспаление и фиброз. В воспалительной фазе происходит клональная экспансия патогенных В- и Т-клеток, которые накапливаются в тканях и секретируют различные цитокины, хемокины, факторы роста и ферменты, поддерживающие воспаление и способствующие развитию фиброза. На втором этапе лимфоцитарные инфильтраты замещаются отложениями соединительной ткани, что в конечном счете приводит к нарушению функции пораженного органа. Ответственными за созревание В-клеток IgG4-секретирующие плазматические клетки считают Т-хелперы, выделяющие ИЛ-4. В воспаленных тканях плазматические клетки вызывают активацию CD4- и CD8-цитотоксических Т-клеток, повреждающее действие которых связано с выделением различных цитолитических и фиброгенных молекул, таких как перфорин, трансформирующий фактор роста β, интерферон γ, ИЛ-1 и ИЛ-6. Кроме того, плазматические клетки участвуют в активации фибробластов и отложении внеклеточного матрикса [10, 11].
Классификация
Код по МКБ-10
D 89.8 Другие уточненные нарушения с вовлечением иммунного механизма, не классифицированные в других рубриках.