Глава 2. Митохондриальные заболевания

История вопроса

В 1962 г. R. Luft с коллегами впервые описали двух сестер с нетиреоидным гиперметаболизмом и «потерей сопряжения» между окислением и фосфорилированием в митохондриях мышечной ткани (болезнь Люфта). С этого момента открыто большое число разнообразных митохонд­риальных заболеваний. Для болезней из этой группы описаны все типы наследования, в том числе для ряда форм уникальный — митохондриальный, или цитоплазматический тип наследования. Митохондриальная медицина — одно из самых активно развивающихся направлений медицинской генетики в последние годы. Число заболеваний из этой группы увеличивается с каждым годом, появляются данные о новых механизмах патогенеза, разрабатываются подходы к лечению и диагностике.

Эпидемиология

Суммарная частота митохондриальных болезней по разным оценкам составляет 1:5 000–1:10 000 живых новорожденных.

Классификация, этиология и патогенез

В митохондриях, крупных органеллах клетки, протекает огромное число разнообразных биохимических процессов, множество из них направлено на выработку биохимической энергии: β-окисление жирных кислот, включающее карнитиновый цикл, метаболизм пирувата и цикл трикарбоновых кислот, окислительное фосфорилирование, включающее дыхательную цепь митохондрий и сопряжение между окислением/фосфорилированием, и др. Наследственные нарушения описаны для каждого из этих биохимических процессов. Однако термином «митохондриальные заболевания» принято обозначать только состояния, связанные с нарушениями дыхательной цепи митохондрий (болезни дыхательной цепи митохондрий).

Болезни дыхательной цепи митохондрий (БДЦМ) обусловлены нарушениями пяти ферментных комплексов дыхательной цепи митохондрий (КДЦМ), которые обеспечивают заключительный этап клеточного дыхания и синтез аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ). В состав КДЦМ входит более 80 различных полипептидов, подавляющее большинство которых кодируется ядерной ДНК (яДНК). Митохондриальная ДНК (мтДНК) человека кодирует 13 субъединиц КДЦМ, а также РНК (тРНК, рРНК), необходимые для синтеза белка в митохондриях. Митохондриальная дыхательная цепь локализована на внутренней митохондриальной мембране. Каждый из пяти мультимерных ферментных комплексов включает ряд полипептидных компонентов:

• НАД×Н: убихинон-оксидоредуктаза (комплекс I);
• сукцинат: убихинон-оксидоредуктаза (комплекс II);
• убихинол: ферроцитохром с оксидоредуктазой (комплекс III);
• цитохром с оксидазой (комплекс IV);
• АТФ-синтазу (комплекс V).

I–IV комплексы вовлечены в электронный транспорт, тогда как V комплекс катализирует синтез АТФ. В дополнение два малых переносчика электронов — убихинон (коэнзим Q, CoQ) и цитохром С — вовлечены в процесс транспорта электронов. По мере того как богатые энергией электроны через ряд последовательных носителей транспортируются в дыхательную цепь, освобожденная энергия используется для накачки протонов через внутреннюю мембрану со стороны матрикса в межмембранное пространство и к внешней митохондриальной мембране. Образующийся электрохимический протоновый градиент используется, чтобы генерировать АТФ через действие комплекса V (рис. 2.1).

В основе одной из классификаций митохондриальных болезней лежит этиологический, т.е. молекулярно-генетический принцип.

Рис. 2.1. Дыхательная цепь митохондрий. Римскими цифрами (I–V) обозначены комплексы дыхательной цепи митохондрий. C — цитохром C; Q — коэнзим Q

Молекулярно-генетическая классификация митохондриальных болезней

I. Дефекты митохондриальной ДНК.

1. Точечные мутации.

2. Единичные делеции.

3. Дупликации или дупликации/делеции.

II. Дефекты ядерной ДНК.

1. Дефекты в генах яДНК, кодирующих КДЦМ.

2. Дефекты в генах яДНК, ответственных за сборку КДЦМ.

III. Дефекты митохондриальной ДНК, вызванные нарушениями яДНК.

1. Тканеспецифичные делеции и дупликации мтДНК.

2. Истощение мтДНК.

Заболевания, связанные с мутациями в ядерных генах, наследуются по таким же принципам, как и другие менделирующие болезни. Болезни, обусловленные мутациями мтДНК, имеют свои особенности клинических проявлений, наследования и диагностики, которые связаны с уникальными свойствами мтДНК.

Гетероплазмия и пороговый эффект

Каждая соматическая клетка содержит от нескольких сотен до тысяч копий мтДНК. Количество мтДНК в клетке зависит от типа клетки, уровня их энергетического метаболизма. В процессе клеточного деления молекулы мтДНК случайным образом распределяются по дочерним клеткам. В нормальных тканях все копии мтДНК, как правило, одинаковы (гомоплазмия). Патогенные мутации мтДНК могут затронуть несколько копий мтДНК в клетке, создавая смесь нормальных и мутантных копий мтДНК (гетероплазмия). Клинический фенотип заболеваний (в частности, заболеваний, обусловленных точковыми мутациями) главным образом зависит от соотношения нормальных и мутантных копий мтДНК в различных тканях. В зависимости от энергетических потребностей конкретной клетки уровень гетероплазмии, необходимый для фенотипического проявления мутации, различен (так называемый пороговый эффект).

Митотическая сегрегация

В результате клеточного деления могут измениться пропорции мутантной мтДНК в дочерних клетках и, соответственно, может измениться клиническая картина заболевания. Этот феномен, называемый митотической сегрегацией, объясняет, почему у некоторых пациентов с митохондриальными заболеваниями с возрастом может меняться клинический фенотип.