Глава 7. Нарушения обмена металлов

Болезнь Менкеса

MIM #309400. Синонимы: нарушения транспорта меди, болезнь стальных волос, болезнь курчавых волос, синдром затылочных рогов.

Болезнь Менкеса — Х-сцепленное наследственное заболевание, связанное с нарушениями транспорта ионов меди, что приводит к дефектам всех медьсодержащих белков.

История вопроса

Заболевание впервые описано J. Menkes и др. в 1962 г. В большой семье англо-ирландского происхождения в четырех поколениях было пять больных мальчиков, все они имели сходную клиническую картину. Обращало внимание сочетание тяжелых, быстропрогрессирующих неврологических нарушений и поражение волос. Волосы у всех больных членов семьи были тонкие, извитые и практически белые, при микроскопическом исследовании были найдены узелки и патологическая скрученность. При анализе родословной был установлен Х-сцепленный рецессивный тип наследования.

Эпидемиология

Частота в мире 1:40 000–1:350 000 живых новорожденных мальчиков.

Классификация

На сегодняшний день различают тяжелую (болезнь Менкеса) и мягкую (болезнь затылочных рогов) формы заболевания (MIM #304150).

Этиология

Х-сцепленное рецессивное заболевание, обусловленное мутациями гена ATP7A, картированного на Хq12–q13. В гене описано более 200 различных мутаций, классическая форма болезни Менкеса обусловлена крупными делециями гена ATP7A.

Патогенез

В результате мутаций гена ATP7A, кодирующего один из полипептидов трансмембранного белка, происходит нарушение транспорта ионов меди. Ионы меди являются незаменимым микроэлементом, входящим в структуру, по крайней мере, семи ферментов. Патогенетические механизмы, приводящие к заболеванию, обусловлены сочетанной недостаточностью медьсодержащих белков, участвующих в окислительном фосфорилировании (поражение мозга, мышечная гипотония), продукции меланина (гипопигментация), процессинге коллагена (аномалии стенки артерий, дивертикулы мочевого тракта, гиперподвижность суставов, гиперрастяжимость кожи, затылочные рога) и кератина (pili torti), дезинтоксикации свободных радикалов, продукции дофамина (неврологические изменения).

Клиническая картина

Обычно заболевание манифестирует в неонатальный период. К числу ранних клинических симптомов относятся гипотермия, гипербилирубинемия, задержка физического развития. С рождения практически у всех пациентов наблюдается изменение черт лица: толстые отвисшие щеки, редкие брови, высокий свод твердого нёба, микрогнатия. В неонатальный период волосы, как правило, не изменены, но у части больных встречается образование узелков на волосах (trichorexis nodosa) и веретенообразные волосы (monilethrix). Иногда у таких больных наблюдается себорейный дерматит.

К 2–3 мес жизни становятся очевидными отставание роста, задержка психомоторного развития и прогрессирующие неврологические расстройства с потерей ранее приобретенных навыков, появляются различные типы эпилептических приступов (фокальные, генерализованные, миоклонические). Позднее формируется спастический тетрапарез. У пациентов отмечаются эпизоды гипотермии, и они часто болеют различными инфекционными заболеваниями. С течением времени трихополидистрофия становится очевидной: волосы спутанные, тусклые, жесткие, седые или волосы цвета слоновой кости (рис. 7.1). Появляются осложнения со стороны сосудистой системы в виде субдуральных кровоизлияний, разрывов артерий и тромботической болезни. При ангиографии визуализируются удлиненные, извитые, различного калибра артерии с чередованием областей расширения и сужения — в головном мозге, внутренних органах, конечностях. При контрастной рентгенографии выявляются дивертикулы мочевого тракта, которые могут привести к разрывам и предрасполагают к рекуррентным инфекциям мочевого тракта, что становится большой проблемой для пациентов с более длительным сроком жизни. При рентгенологическом исследовании скелета обнаруживают остеопороз и расширение метафизов, среди швов могут быть добавочные включения — вормиевы косточки. Часто наблюдаются патологические переломы ребер, гиперрастяжимость кожи, диффузная гипопигментация кожи, гиперподвижность суставов. Иногда наблюдаются эмфизема легких, пигментная дегенерация сетчатки и кисты радужки. Нередко обнаруживают частичную атрофию зрительных нервов.

Рис. 7.1. Характерные изменения структуры волос при болезни Менкеса. «Стальные» волосы

Синдром затылочных рогов — «мягкая» форма заболевания, характеризующаяся преимущественным поражением соединительной ткани и поздней манифестацией. Возраст начала заболевания — в детстве или на первом десятилетии жизни. Характерны грыжи, гиперрастяжимость кожи, гиперподвижность суставов, дивертикулы мочевого тракта (которые могут осложняться гидронефрозом и гидроуpетеpом). При рентгенологическом исследовании скелета выявляют оссифицированные затылочные рога, деформации скелета, включая укорочение плечевой кости, молотообразную деформацию латерального конца ключицы, широкие ключицы. При артериографии обнаруживают извитость, удлинение и стеноз артерий. У большинства больных наблюдается хроническая диарея, служащая результатом нарушения перистальтики кишечника, у некоторых больных — ортостатическая артериальная гипотония. Интеллектуальное развитие — на нижней границе нормы или отмечается умственная отсталость.

Диагностика

В большинстве случаев диагноз может быть установлен на основании клинических и радиологических данных. Микроскопическое исследование волос также помогает в диагностике данного заболевания. Основными методами диагностики являются снижение уровня меди и церулоплазмина в сыворотке крови. При биопсии печени обнаруживают низкое содержание меди, в слизистой оболочке кишечника и культуре клеток кожных фибробластов — высокое содержание.