Определение
Синдром Алажиля (СА) (син.: артериопеченочная дисплазия, синдром гипоплазии желчных протоков, синдром Уотсона–Миллера) — это генетически-детерминированное мультисистемное заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования, проявляющееся холестатическим поражением печени с дуктопенией (гипоплазия внутрипеченочных трактов) без воспалительных изменений в печени, аномалиями сердечно-сосудистой системы (периферический стеноз и/или гипоплазия ветвей легочной артерии и др.), скелета, глаз и характерным лицевым дисморфизмом [1, 2, 6].
Об этом синдроме с акцентом на печеночные проявления впервые сообщил французский педиатр Даниэль Алажиль в 1969 г. Впоследствии в 1975 г. Д. Алажиль описал синдром, который носит его имя, и установил специфические диагностические критерии, а также указал, что три из 15 пациентов имели сибсов с холестазом новорожденных. Во всех описаниях передача заболевания соответствовала аутосомно-доминантному типу наследования, но пенетрантность заболевания была снижена, вероятно, из-за недостаточного распознавания бессимптомных больных в семье, а экспрессивность крайне вариабельна. Тогда же Д. Алажиль включил в симптомокомплекс аномалии сердечно-сосудистой, костно-мышечной систем, патологию почек, поджелудочной железы, неврологические нарушения, характерные черепно-лицевые признаки и обобщил все данные заболевания.
Эпидемиология
Распространенность СА составляет 1:70 000–1:100 000 живорожденных новорожденных [3, 11, 12].
Факторы риска, патогенез
Генетическая природа СА была подтверждена в 1997 г. Генный дефект обусловлен частичной делецией короткого плеча хромосомы 20 (20р11–12), где находится ген Jagged 1 (JAG1). В 97% случаев имеет место гаплонедостаточность гена JAG1 на участке хромосомы 20 — 20р11.2–20р12 (JAG1), обусловленная в большинстве случаев мутациями (известно около 400 мутаций) или делецией данного локуса (около 7%). В небольшом (1%) количестве случаев определяется мутация гена NOTCH2, также обусловливающая клиническую картину СА [20, 21].
JAG1 кодирует белок клеточной поверхности, функционирующий в сигнальном пути Notch. Активация пути Notch вовлечена в детерминацию пути развития клеток. Ген JAG1 находится в пределах полосы 20p12. Исследования с использованием анализа конформационного полиморфизма одноцепочечной ДНК показали наличие мутации JAG1 примерно у 70% индивидуумов, соответствующих клиническим критериям.
В настоящее время определены более 430 мутаций JAG1, приводящих к СА. Согласно всем исследованиям, полные делеции гена были обнаружены у 3–7% пораженных индивидуумов. Остальные мутации являются внутригенными, и 70% из них приводят к уменьшению длины белковой цепи (сдвиг рамки считывания и нонсенс-мутации). 9% пораженных индивидуумов несут мутации сплайсинга и 9% имеют миссенс-мутации [17].
Уточнение генетической природы заболевания позволило в последующем подтверждать клинический диагноз, проводить пренатальную диагностику, а также выявлять носительство мутантных аллелей в семьях пробандов.
Классификация
Код по МКБ-10
Q 44.7 Другие врожденные аномалии печени.
- Добавочная печень.
- Синдром Алажиля.
- Врожденное (ая):
- отсутствие печени;
- гепатомегалия;
- аномалия печени без дополнительных уточнений.
Код по МКБ-11
LB20.0Z Структурные аномалии развития печени, неуточненные.
Клиническая картина
Патологические изменения печени при СА характеризуются проявлениями неонатального холестаза с гипербилирубинемией преимущественно за счет прямой его фракции, гипо- или ахолией стула вследствие билиарной недостаточности и значительным снижением количества поступающей в кишечник желчи из-за гипоплазии внутрипеченочных желчных протоков. Патология печени при СА встречается более чем в 95% случаев. Высокая концентрация желчных кислот в гепатоцитах приводит к их гибели, а повышенное содержание компонентов желчи в плазме крови вследствие разрушения гепатоцитов с последующим накоплением их в коже способствует возникновению мучительного кожного зуда [23, 25].
Результатом недостаточного поступления желчи в кишечник и развитием билиарной недостаточности является прогрессирование мальдигестии и мальабсорбции, в частности нарушение всасывания жирорастворимых витаминов, сопровождающееся развитием полигиповитаминозов [4].
При физикальном обследовании гепатомегалия обнаруживается у 93–100% пациентов с СА и распространена в младенчестве. Спленомегалия проявляется необычно рано, обнаруживается у 70% заболевших. Такие клинические симптомы, как желтуха и кожный зуд, бывают уже на первом году жизни. Чаще всего синдром холестаза возникает в первые 3 мес жизни. Он сопровождается появлением желтухи с зеленоватым оттенком, увеличением печени, непостоянной ахолией стула, темным цветом мочи, ранним появлением кожного зуда. Отмечается увеличение печени больше за счет левой доли. При пальпации печень гладкая, безболезненная, с закругленным краем, консистенция ее нормальная или умеренно плотная. Часто увеличивается селезенка.
У многих больных к 6 мес жизни желтуха исчезает, снижается уровень билирубина, нормализуется цвет кала и мочи. В последующем наблюдается чередование повторных обострений с периодами ремиссии. Лабораторные признаки холестаза сохраняются.